La sérotonine intestinale : un acteur essentiel de la régulation de l'homéostasie du fer

Gut-derived serotonin : an essential actor in iron homeostasis's regulation

• Auteur / Autrice : Marion Falabrègue
• Direction : Philippe Noirez
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie cellulaire
• Date : Soutenance le 03/11/2020
• Etablissement(s) : Université Paris Cité
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Médicament, toxicologie, chimie, imageries (Paris ; 2014-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de recherche biomédicale et d'épidémiologie du sport (2014-....)
• Jury : Président / Présidente : Franck Oury
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Franck Oury, Léon Kautz, Catherine Mura, Luc Maroteaux, Laurent Monassier, Carole Peyssonnaux, Francine Côté
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Léon Kautz, Catherine Mura

Mots clés

Mots clés contrôlés

Érythropoïèse

Fer

Fer dans l'organisme

Hépatocytes

Entérocytes

Hepcidine

Tryptophane hydroxylase

Sérotonine

Mots clés libres

Sérotonine périphérique

Tryptophane hydroxylase

Homéostasie du fer

Ferritinophagie

Hepcidine

Entérocyte

Hépatocyte

Gut-derived serotonin

Tryptophan hydroxylase

Iron homeostasis

Ferritinopha-gy

Hepcidin

Enterocyte

Hepatocyte

Résumé

Le fer est un oligo-élément essentiel à la vie ; pourtant, une carence ou une surcharge en fer peut être néfaste. De ce fait plusieurs régulateurs, situés à différents niveaux sont essentiels pour contrôler son homéostasie. L’hepcidine est synthétisée par l’organe principal de stockage, le foie et est un régulateur central de cette homéostasie. Au niveau du duodénum, la régulation de l’absorption du fer est finement modulée par de nombreux signaux dont l’hypoxie ou le bloc muqueux. Enfin, plus récemment a été mis en évidence l’érythroferrone, un facteur produit par les progéniteurs érythroïdes de la moelle osseuse, principal site d’utilisation du fer lors de l’érythropoïèse, malgré ces régulateurs, de nombreux troubles de l’homéostasie du fer restent inexpliqués. La génération d'un modèle murin invalidé pour le gène Tph1 (codant pour l'enzyme tryptophane hydroxylase 1) a révélé une dysrégulation du fer. La protéine Tph1 est l'enzyme limitante de la synthèse de la sérotonine (5-HT) périphérique. La 5-HT périphérique représente 95% de la sérotonine de l'organisme et est synthétisée par les cellules entérochromaffines du tractus intestinal. Les souris dépourvues de sérotonine d’origine intestinale (Tph1-/-) présentent une anémie sidéroblastique ainsi qu'une ferritine sérique élevée malgré une hepcidine très élevée. Ce phénotype suggère alors une dysrégulation de l'homéostasie du fer chez la souris dépourvue en 5-HT périphérique. Nous avons donc voulu déterminer les rôles potentiels de la 5-HT dans la régulation de l’hepcidine (régulateur systémique) mais aussi dans l'absorption du fer (régulateur entérocytaire). En effet, le fer est absorbé par les entérocytes du duodénum qui font partie du même tissu que les cellules entérochromaffines. Il a alors été montré dans un premier temps que sous hypoxie, la 5-HT intestinale réprime l'expression de Hamp1, gène codant pour l'hepcidine. La 5-HT agit via son récepteur spécifique 5-HT2B des hépatocytes. En conclusion, la 5-HT d'origine intestinale intervient dans la régulation de l'homéostasie du fer au niveau systémique (hépatocyte) et à un niveau local (entérocyte). La compréhension de ces différents rôles de la 5-HT dans l'homéostasie du fer pourrait ouvrir de nouvelles voies thérapeutiques dans des pathologies liées à une carence ou une surcharge en fer.

Iron is an essential nutrient to life, yet an iron deficiency or overload can be harmful. For this reason, several regulators, located at different levels, are essential to control its homeostasis. Hepcidin is synthesized by the main storage organ, the liver, and is a central regulator of this homeostasis. In the duodenum, the regulation of iron absorption is finely modulated by numerous signals including hypoxia or mucosal block. Finally, more recently, erythroferrone, a signal produced by the erythroid progenitors of the bone marrow, the main site of iron use during erythropoiesis, has been highlighted. Despite these regulators, many disorders of iron homeostasis remain unexplained. The generation of a mouse model invalidated for Tph1 gene (encoding the enzyme tryptophan hydroxylase 1) revealed iron dysregulation. The Tph1 protein is the limiting enzyme for peripheral serotonin (5-HT) synthesis. Peripheral 5-HT represents 95% of the body's serotonin and is synthesized by enterochromaffin cells in the intestinal tract. Mice lacking intestinal serotonin (Tph1-/-) have sideroblastic anemia and high serum ferritin despite very high hepcidin. This phenotype then suggests a dysregulation of iron homeostasis in mice devoid of peripheral 5-HT. We therefore wanted to determine the potential roles of 5-HT in the regulation of hepcidin (systemic regulator) but also in iron absorption (enterocyte regulator). Indeed, iron is absorbed by enterocytes of the duodenum which are part of the same tissue as enterochromaffin cells. Along that line, we showed initially that under hypoxia, intestinal 5-HT represses the expression of Hamp1, the gene coding for hepcidin. 5-HT acts via its specific hepatocyte 5-HT2B receptor. At the local level, we showed that intracellular 5-HT regulates iron absorption in the enterocyte. In conclusion, intestinal 5-HT is involved in the regulation of iron homeostasis at a systemic level (hepatocyte) and at a local level (enterocyte). Understanding these different roles of 5-HT in iron homeostasis could open new therapeutic avenues in pathologies related to iron deficiency or overload.