Altérations lipidiques et homéostatiques dans les tissus nerveux associées au vieillissement et à des dérégulations métaboliques : implication du microbiote intestinal et de l’autophagie

Lipid and homeostatic alterations in nervous tissues associated with aging and metabolic dysregulations : implication of gut microbiota and autophagy

• Auteur / Autrice : Mayssa Albouery
• Direction : Alain Bron, Marie-Agnès Bringer
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Physiologie
• Date : Soutenance le 07/07/2020
• Etablissement(s) : Bourgogne Franche-Comté
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Environnements, Santé (Dijon ; Besançon ; 2012-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre des Sciences du Goût et de l'Alimentation (Dijon ; 2010-....)
• Partenaire(s) de recherche : établissement de préparation : Université de Bourgogne (1970-....)
• Jury : Président / Présidente : David Masson
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Sylvie Rabot
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Corinne Joffre, Nicolas Barnich

Mots clés

Mots clés contrôlés

Flore intestinale

Autophagie

Syndrome métabolique

Lipides

Mots clés libres

Lipides

Tissus nerveux

Syndrome métabolique

Autophagie

Microbiote

Vieillissement

Metabolic syndrome

Autophagy

Aging

Nervous tissues

Lipids

Microbiota

Résumé

La rétine et le cerveau sont deux tissus nerveux riches en lipides. Le vieillissement et le syndrome métabolique (SMet) sont associés à des altérations fonctionnelles et physiologiques de ces tissus ainsi qu’à des modifications de la composition du microbiote intestinal. L’objectif global de ces travaux de thèse s’est inscrit dans la compréhension des altérations lipidiques et homéostatiques en contextes de vieillissement et de SMet dans la rétine et le cerveau. Dans une première étude, nous avons évalué l’impact des modifications de la composition du microbiote intestinal liées au vieillissement sur les contenus en lipides/acides gras du foie et du cerveau (cortex). Nous avons montré que la colonisation de souris axéniques par le microbiote intestinal de souris âgées modulait les niveaux d’expression hépatique d’enzymes de la biosynthèse des acides gras et induisait des altérations des profils en lipides et en acides gras dans le foie (diminution des teneurs en cholestérol et en en acides gras polyinsaturés (AGPI) de la famille des oméga-3 et augmentation de la teneur en acides gras monoinsaturés (AGMI)) et dans le cortex (diminution des teneurs en cholestérol et AGPI, dont l’acide docosahexaénoïque (DHA) et augmentation de la teneur en AGMI). Dans une deuxième étude, nous avons évalué l’effet de l’exposition chronique des souris à un régime riche en graisses (High Fat Diet, HFD) induisant un SMet sur les contenus en acides gras de la rétine et du cortex. Nous avons montré qu’un HFD impactait le contenu en plasmalogènes ainsi que les teneurs rétiniennes en acides gras saturés (AGS), en AGMI et la proportion relative d’acides gras indispensables (acide linoléique et acide ⍺-linolénique), sans toutefois modifier celles en acide arachidonique (AA) et en DHA, les deux AGPI rétiniens majoritaires. Des altérations du profil en acides gras du cortex (diminution de la teneur en AGMI et augmentation de celle en AGPI dont l’acide linoléique, l’AA et le DHA) ont également été mises en évidence chez les animaux nourris avec un HFD. L'enrichissement du HFD avec de l’inuline, un prébiotique, a permis de limiter certaines de ces altérations corticales. Dans une troisième étude, nous avons caractérisé dans les rétines de souris apoB100, LDLR-/-, un modèle reproduisant certains traits phénotypiques de vieillissement de la rétine (accumulation de dépôts lipidiques à la base de la rétine/perte de fonctionnalité des photorécepteurs) des processus cellulaires impliqués dans l’homéostasie cellulaire et tissulaire : l’autophagie et les réponses inflammatoire et antioxydante. Nous avons mis en évidence une augmentation de l’expression de cytokines pro-inflammatoires dans les rétines des souris apob100, LDLR-/- dès l’âge de 2 mois et une diminution du flux autophagique basal à l’âge de 12 mois. En conclusion, nous avons caractérisé les altérations affectant les profils en acides gras et/ou en lipides de la rétine et du cortex en contextes de SMet et de vieillissement et montré que le microbiote intestinal est impliqué, tout au moins en partie, dans les modifications de la composition en lipides/acides gras s’opérant dans le cortex au cours du vieillissement. Enfin, bien que nos résultats méritent d’être confirmés, nos travaux ouvrent des perspectives sur l’utilisation des souris apob100, LDLR-/- comme modèle pour l’étude du vieillissement de la rétine.

The retina and the brain are two nervous tissues rich in lipids. Aging and metabolic syndrome (MetS) are associated with functional and physiological alterations of these tissues as well as modifications in the composition of the gut microbiota. The global objective of this thesis work is to understand the lipid and homeostatic alterations in aging and MetS contexts in the retina and the brain. In a first study, we evaluated the impact of the modifications in the composition of the gut microbiota associated with aging on the lipid/fatty acid contents of the liver and the brain (cortex). We showed that colonization of germ-free mice with the gut microbiota of old mice modulated the hepatic expression levels of fatty acid biosynthesis enzymes and induced alterations in the lipid and fatty acid profiles in the liver (decrease in the cholesterol and polyunsaturated fatty acids (PUFA) of the omega-3 series contents and increase in the monounsaturated fatty acids (MUFA) content) and in the cortex (decrease in the cholesterol and PUFA contents, including docosahexaenoic acid (DHA) and increase in the MUFA content). In a second study, we evaluated the effect of chronic exposure of mice to a high fat diet (HFD) inducing a MetS on the fatty acid contents of the retina and the cortex. We showed that a HFD impacted the content of plasmalogens as well as the retinal contents of saturated fatty acids (SFA), MUFA and the relative proportion of the essential fatty acids (linoleic acid and ⍺-linolenic acid), without however modifying those of arachidonic acid (AA) and DHA, the two major retinal PUFA. Alterations in the fatty acid profile of the cortex (decrease in the content of MUFA and increase in that of PUFA including linoleic acid, AA and DHA) has also been highlighted in animals fed with a HFD. Enriching HFD with inulin, a prebiotic, helped limiting some of these cortical changes. In a third study, we characterized in the retinas of apoB100, LDLR-/- mice, a model reproducing some features of the aging retina (accumulation of lipid deposits at the basement of the retina/loss of the photoreceptor function) cellular processes involved in cellular and tissue homeostasis: autophagy and the inflammatory and antioxidant responses. We highlighted an increase in the expression of pro-inflammatory cytokines in the retinas of apob100, LDLR-/- mice from the age of 2 months and a decrease in the basal autophagic flux at the age of 12 months. In conclusion, we characterized the alterations affecting the fatty acid and/or the lipid profiles of the retina and the cortex in a MetS and aging contexts and showed that the gut microbiota is involved, at least in part, in the modifications of the lipid/fatty acid composition occurring in the cortex during aging. Finally, although our results deserve to be confirmed, our work opens perspectives on the use of apob100, LDLR-/- mice as a model to study the aging of the retina.