2020-09-23T16:51:16Z
2023-03-21T04:03:29Z
Reprogrammation de lymphocytes T issus de sang placentaire pour l’optimisation de l’immunothérapie adoptive anti-tumorale
2020
2020-10-01
Electronic Thesis or
Dissertation
text
Text
electronic
L’immunothérapie adoptive anti-tumorale utilisant des lymphocytes T reprogrammés a déjà prouvé son efficacité, notamment dans le cadre des hémopathies malignes. Un des éléments clés du succès de cette thérapie est la persistance in vivo des lymphocytes T génétiquement modifiés, elle-même dépendante de leur profil de différenciation. En effet, les lymphocytes T peu différenciés sont associés à une activité anti-tumorale, une prolifération, ainsi qu’une persistance in vivo supérieures par rapport aux lymphocytes T plus différenciés. Les lymphocytes T issus de sang placentaire sont essentiellement naïfs en comparaison à ceux de sang périphérique et présentent donc un intérêt pour l’optimisation de ces immunothérapies. Dans un premier temps, nous avons développé et caractérisé un récepteur de lymphocytes T transgénique (TCR Tg) ciblant l’oncoprotéine E7 du papillomavirus humain de type 16 (HPV16). Les lymphocytes T transgéniques obtenus, issus de sang périphérique, sont spécifiques du peptide HPV16-E770-89 et présentent des capacités effectrices anti-tumorales. Nous nous sommes ensuite intéressés à l’association d’interleukine(IL)-7 et d’IL-15 pour l’amplification ex vivo de lymphocytes T peu différenciés. Bien que cette combinaison soit efficace, il est nécessaire de standardiser et d’harmoniser son utilisation en recherche translationnelle. Enfin, nous avons combiné l’utilisation des lymphocytes T de sang placentaire à des concentrations contrôlées d’IL-7 et d’IL-15 pour leur amplification ex vivo afin de générer des lymphocytes T génétiquement modifiés exprimant le TCR Tg précédemment validé. Ces derniers présentent un profil phénotypique, fonctionnel et métabolique associé à une moindre différenciation. En conclusion, l’utilisation du sang placentaire pourrait être une approche prometteuse afin d’augmenter la prolifération et la persistance in vivo des lymphocytes T reprogrammés, et ainsi permettre une meilleure efficacité anti-tumorale.
Adoptive immunotherapy using engineered T cells is a successful cancer treatment, particularly in the field of hematological malignancies. In vivo persistence of genetically redirected T cells, which depends on their differentiation profile, is a key parameter of this therapy efficacy. Indeed, early differentiated T cells are associated with enhanced in vivo antitumor capacities, proliferation and persistence compared to their more differentiated counterparts. Cord blood T cells are mainly naïve compared to peripheral blood T cells and are thus attractive for the optimization of these therapies. First, we developed and characterized a transgenic T cell receptor (Tg TCR) targeting the human papillomavirus type 16 (HPV16) E7 oncoprotein. Peripheral blood derived transgenic T cells are HPV16-E770-89 specific and display antitumor effector capacities. Then, we focused on interleukin(IL)-7 and IL-15 association for ex vivo expansion of minimally differentiated T cells. Although this combination is effective, there is still a need to standardize and harmonize its use in translational research. Finally, we combined the use of cord blood T cells and controlled concentrations of IL-7 and IL-15 to generate engineered T cells expressing the previously validated Tg TCR. These cord blood derived transgenic T cells exhibit phenotypic, functional and metabolic attributes associated with minimal differentiation. In conclusion, cord blood units may be a promising approach to generate engineered T cells with enhanced in vivo proliferation and persistence, thereby enabling a better antitumor efficacy.
Immunothérapie adoptive
Lymphocytes T
Interleukines
Récepteurs cellulaires
Papillomavirus humain de type 16
Sang de cordon ombilical
Lymphocytes T
TCR transgénique
Hpv
Sang placentaire
Différenciation
T cells
Transgenic TCR
Hpv
Cord blood
Differentiation
616
QW 525.5.L9
Marton, Chrystel
Godet, Yann
Bourgogne Franche-Comté
École doctorale Environnements, Santé (Dijon ; Besançon ; 2012-....)
Interactions hôte-greffon-tumeur et ingénierie cellulaire et tissulaire (RIGHT) (Besançon)