Reprogrammation de lymphocytes T issus de sang placentaire pour l’optimisation de l’immunothérapie adoptive anti-tumorale

par Chrystel Marton

Thèse de doctorat en Médecine, cancérologie, génétique, hématologie, immunologie

Sous la direction de Yann Godet.


  • Résumé

    L’immunothérapie adoptive anti-tumorale utilisant des lymphocytes T reprogrammés a déjà prouvé son efficacité, notamment dans le cadre des hémopathies malignes. Un des éléments clés du succès de cette thérapie est la persistance in vivo des lymphocytes T génétiquement modifiés, elle-même dépendante de leur profil de différenciation. En effet, les lymphocytes T peu différenciés sont associés à une activité anti-tumorale, une prolifération, ainsi qu’une persistance in vivo supérieures par rapport aux lymphocytes T plus différenciés. Les lymphocytes T issus de sang placentaire sont essentiellement naïfs en comparaison à ceux de sang périphérique et présentent donc un intérêt pour l’optimisation de ces immunothérapies. Dans un premier temps, nous avons développé et caractérisé un récepteur de lymphocytes T transgénique (TCR Tg) ciblant l’oncoprotéine E7 du papillomavirus humain de type 16 (HPV16). Les lymphocytes T transgéniques obtenus, issus de sang périphérique, sont spécifiques du peptide HPV16-E770-89 et présentent des capacités effectrices anti-tumorales. Nous nous sommes ensuite intéressés à l’association d’interleukine(IL)-7 et d’IL-15 pour l’amplification ex vivo de lymphocytes T peu différenciés. Bien que cette combinaison soit efficace, il est nécessaire de standardiser et d’harmoniser son utilisation en recherche translationnelle. Enfin, nous avons combiné l’utilisation des lymphocytes T de sang placentaire à des concentrations contrôlées d’IL-7 et d’IL-15 pour leur amplification ex vivo afin de générer des lymphocytes T génétiquement modifiés exprimant le TCR Tg précédemment validé. Ces derniers présentent un profil phénotypique, fonctionnel et métabolique associé à une moindre différenciation. En conclusion, l’utilisation du sang placentaire pourrait être une approche prometteuse afin d’augmenter la prolifération et la persistance in vivo des lymphocytes T reprogrammés, et ainsi permettre une meilleure efficacité anti-tumorale.

  • Titre traduit

    Genetically engineered cord blood derived T cells for the optimization of antitumor adoptive immunotherapy


  • Résumé

    Adoptive immunotherapy using engineered T cells is a successful cancer treatment, particularly in the field of hematological malignancies. In vivo persistence of genetically redirected T cells, which depends on their differentiation profile, is a key parameter of this therapy efficacy. Indeed, early differentiated T cells are associated with enhanced in vivo antitumor capacities, proliferation and persistence compared to their more differentiated counterparts. Cord blood T cells are mainly naïve compared to peripheral blood T cells and are thus attractive for the optimization of these therapies. First, we developed and characterized a transgenic T cell receptor (Tg TCR) targeting the human papillomavirus type 16 (HPV16) E7 oncoprotein. Peripheral blood derived transgenic T cells are HPV16-E770-89 specific and display antitumor effector capacities. Then, we focused on interleukin(IL)-7 and IL-15 association for ex vivo expansion of minimally differentiated T cells. Although this combination is effective, there is still a need to standardize and harmonize its use in translational research. Finally, we combined the use of cord blood T cells and controlled concentrations of IL-7 and IL-15 to generate engineered T cells expressing the previously validated Tg TCR. These cord blood derived transgenic T cells exhibit phenotypic, functional and metabolic attributes associated with minimal differentiation. In conclusion, cord blood units may be a promising approach to generate engineered T cells with enhanced in vivo proliferation and persistence, thereby enabling a better antitumor efficacy.

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Informations

  • Sous le titre : Reprogrammation de lymphocytes T issus de sang placentaire pour l'optimisation de l'immunothérapie adoptive anti-tumorale
  • Détails : 1 vol (197 p.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 169-197
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