Fonction de la signalisation de l'insuline dans le foie : impact sur la régulation de l'horloge circadienne et le dimorphisme sexuel de l'homéostasie glucidique

Insulin Signaling Function in the Liver : Impact on Circadian Clock Regulation and Sexual Dimorphism of glucose Homeostasis

• Auteur / Autrice : Tiffany Fougeray
• Direction : Hervé Guillou, Alexandra Montagner
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie cellulaire
• Date : Soutenance le 15/12/2020
• Etablissement(s) : Toulouse 3
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie Santé Biotechnologies (Toulouse)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Toxalim (Toulouse ; 2011-....)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Différences entre sexes

Foie -- Fonction glycogénique

Insuline -- Récepteurs

Mots clés libres

Insuline

Métabolisme

Foie

Horloge hépatique

Dimorphisme sexuel

Insulin

Metabolism

Liver

Liver clock

Sexual dimorphism

Résumé

La prévalence de l'obésité et du diabète de type II est en constante augmentation dans les pays majoritairement industrialisés et constitue un véritable enjeu de santé publique. La progression de cette pathologie peut résulter en une désynchronisation de l'horloge hépatique. Cette dernière est contrôlée par la prise alimentaire qui implique une réponse hépatocytaire entretenue par différents signaux métaboliques et endocriniens dont l'Insuline. En effet, l'oscillation de sa sécrétion est corrélée aux comportements alimentaires. C'est pourquoi le premier objectif de ce travail de thèse a été de déterminer la contribution du récepteur de l'Insuline à l'entretien de l'horloge circadienne hépatique. D'autre part, il existe chez l'Homme un dimorphisme sexuel dans la prévalence du diabète de type 2. En effet, les femmes présentent une meilleure sensibilité à l'Insuline et une moindre prévalence de cette maladie comparées aux hommes de même âge. Ainsi, le deuxième objectif de ce travail a été de déterminer si la signalisation de l'Insuline hépatocytaire contribue au dimorphisme sexuel. Pour cela, nous avons utilisé un modèle de souris présentant une invalidation inductible du récepteur de l'Insuline dans les hépatocytes (IRhep-/-). Des analyses biochimiques, transcriptomiques et métabolomiques ont été réalisées. Dans un premier temps nous avons pu démontré le rôle essentiel du récepteur de l'Insuline dans le maintien et la reprogrammation de l'horloge hépatique. Dans un deuxième temps, nous avons pu mettre en évidence un dimorphisme sexuel vis-à-vis de la régulation de l'homéostasie glucidique puisque les mâles IRhep-/- présentent une hyperglycémie et une intolérance au glucose contrairement aux femelles. L'ensemble de ces résultats permet de mieux comprendre les fonctions physiologiques attribuées au récepteur hépatique de l'Insuline et de leurs spécificités liées au sexe.

The prevalence of obesity and type II diabetes is constantly increasing in the majority of industrialized countries and represents a major public health issue. The progression of this pathology can result in a desynchronization of the liver clock. This is controlled by food intake, which induces a hepatocyte response induced by various metabolic and endocrine signals, including Insulin. Indeed, the oscillation of its secretion correlates to feeding. The first objective of my PhD was to determine the contribution of hepatocyte Insulin Receptor to the liver clock. Moreover, clinical studies have shown that type 2 diabetes is a sexually dimorphic disease, which is more prevalent in men than in women. Thus, the second objective was to determine whether hepatocyte Insulin receptor signaling is sexually dimorphic and could contribute to these sex specificities. For this, we used a mouse model with inducible Insulin receptor deletion in hepatocytes (IRhep-/-). Both targeted and untargeted approaches were used. Firstly, we were able to highlight the essential role of the Insulin receptor in the maintenance and reprogramming of the hepatic clock. Secondly, we evidenced a sexual dimorphism in the regulation of carbohydrate homeostasis as IR deletion induces hyperglycaemia and glucose intolerance in males but not in females. All of these results provide a better understanding of the physiological functions associated with hepatocyte Insulin receptor and its sex-specific functions.