Contrôle génétique, moléculaire et cellulaire du développement et de la recirculation des lymphocytes T régulateurs dans le thymus

Genetic, molecular and cellular control of regulatory T cells development and recirculation in the thymus

• Auteur / Autrice : Jérémy Santamaria
• Direction : Véronique Adoue, Joost Van Meerwijk, Paola Romagnoli
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immunologie
• Date : Soutenance le 05/10/2020
• Etablissement(s) : Toulouse 3
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie Santé Biotechnologies (Toulouse)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de Physiopathologie de Toulouse-Purpan (Toulouse ; 2002-2020)
• Jury : Président / Présidente : Denis Hudrisier
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Benoît Salomon, Eliane Piaggio, Carole Guillonneau
• DOI : 10.70675/1acde594zefecz4343z8f7bzacfd6b21c6af

Mots clés

Mots clés contrôlés

Thymus

Lymphocytes T régulateurs

Mots clés libres

Lymphocytes T régulateurs

Thymus

Développement

Recirculation

Regulatory T lymphocytes

Thymus

Development

Recirculation

Résumé

Les lymphocytes T régulateurs exprimant le facteur de transcription Foxp3 (Treg) assurent l’intégrité de notre organisme en étant entre autres des acteurs majeurs de la prévention des pathologies auto-immunes et inflammatoires chroniques. Le développement des Treg au sein du thymus est un processus finement régulé qui dépend de l’intégration de signaux issus de leurs récepteurs à l’antigène (TCR) et aux cytokines, ainsi que des molécules de costimulation, dont CD28. Un contrôle génétique semble également s’exercer sur le développement des Treg. Ainsi, la proportion de Treg est substantiellement plus élevée dans le thymus des souris NOD que chez la souche C57BL/6 (respectivement susceptibles et résistantes au diabète auto-immun de type 1 (T1D)). Toutefois, notre équipe a décrit qu’une proportion importante des Treg thymiques sont des cellules périphériques ayant regagné le thymus. Ces Treg « recirculants » exercent un rétrocontrôle négatif sur le développement de nouveau Treg. Cette hétérogénéité n’a pas été prise en compte dans les études antérieures. Ainsi, en identifiant avec précision les Treg en développement et les Treg recirculants, nous décrivons ici un développement thymique des Treg variable selon le fond génétique et l’âge chez huit souches consanguines de souris. En absence de Treg recirculants, le développement des Treg est particulièrement élevé chez les souris NOD. Cependant, ce développement est précocement fortement inhibé par un intense processus de recirculation, provoqué par une hyper-activation périphérique des Treg chez les souris NOD. Paradoxalement, nous identifions au cours de la période néonatale chez les souris NOD, un développement particulièrement important de Treg hautement auto-réactifs, qui participent grandement à l’hyper-activation de ces cellules en périphérie. Nos études génétiques (impliquant une région du chromosome 1 colocalisée avec un locus de susceptibilité au T1D) et fonctionnelles ont permis d’identifier la vraisemblable implication d’une surexpression de la molécule de costimulation CD28 dans l’émergence de cette sous-population de Treg chez les souris NOD. En aval de CD28, la phosphoinositide 3-kinase s’avère fortement impliquée dans le développement des Treg hautement auto-réactifs. En conclusion, nos résultats attestent d’un contrôle du développement qualitatif des Treg, par des facteurs génétiques, qui instruit en aval l’intensité du processus de recirculation des Treg, et par conséquent module la boucle de rétrocontrôle négative du développement des Treg. Ainsi, nos résultats devraient contribuer à une meilleure appréhension des variations du développement des Treg thymiques, potentiellement impliquées dans la susceptibilité à diverses immuno-pathologies chez la souris et chez l’humain.

Regulatory T lymphocytes expressing the transcription factor Foxp3 (Treg) ensure the integrity of our organism by being, among other functions, major players in the prevention of autoimmune and chronic inflammatory pathologies. The development of Treg within the thymus is a finely tuned process involving the integration of signals via their receptors for antigen (TCR) and for cytokines, as well as costimulatory molecules, including CD28. A genetic control seems to be exerted on the development of Treg. Thus, the proportion of Treg is substantially higher in the thymus of NOD mice than in the C57BL/6 strain (respectively susceptible and resistant to autoimmune type 1 diabetes (T1D)). However, our team described that a significant proportion of thymic Treg are peripheral cells that have migrated back to the thymus. These “recirculating” Treg exert a negative feedback on the development of new Treg. This heterogeneity has not been taken into account in previous studies. Thus, by precisely identifying the developing and the recirculating Treg, we describe here a thymic development of Treg which varies according to the genetic background and age within eight inbred mice strains. In the absence of recirculating cells, Treg development is particularly high in NOD mice. However, this development is prematurely strongly inhibited by an intense recirculation process, caused by a peripheral hyper-activation of Treg in NOD mice. Paradoxically, during the neonatal period in NOD mice, we identified a particularly important development of highly self-reactive Treg, which actively participates in the hyper-activation of these cells in the periphery. Our genetic analysis (involving a region of chromosome 1 co-localizing with a T1D susceptibility locus) and functional studies identify the probable implication of an overexpression of the costimulatory molecule CD28 in the emergence of this Treg subpopulation in NOD mice. Downstream of CD28, the phosphoinositide 3-kinase appears to be strongly involved in the development of highly self-reactive Treg. In conclusion, our results attest of a control of a qualitative Treg development, by genetic factors, which instructs the downstream intensity of the Treg recirculation process, and consequently modulates the negative feedback loop of Treg development. Thus, our results should contribute to a better understanding of variations in the development of thymic Treg, potentially involved in the susceptibility to various immuno-pathologies in mice and in humans.