Régulation métabolique de la plasticité des ILC2 au cours de l'infection par Mycobacterium tuberculosis

Metabolic regulation of ILC2 plasticity during Mycobacterium tuberculosis infection

• Auteur / Autrice : Dan Corral
• Direction : Denis Hudrisier
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immunologie
• Date : Soutenance le 22/10/2020
• Etablissement(s) : Toulouse 3
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie Santé Biotechnologies (Toulouse)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de pharmacologie et de biologie structurale (Toulouse ; 1996-....)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cellules lymphoïdes innées

Tuberculose

Résistance aux maladies

Muqueuses

Mots clés libres

Immunité des muqueuses

Tuberculose

Immuno-métabolisme

Plasticité

ILC

Mucosal immunity

Tuberculosis

Immuno-metabolism

Plasticity

ILC

Résumé

Les muqueuses hébergent des cellules immunitaires résidentes qui jouent un double rôle : elles contribuent au maintien de l'intégrité tissulaire et à la protection du tissu lors d'infection par des pathogènes. Parmi celles-ci, les cellules lymphoïdes innées (ILC) sont des actrices clés de l'homéostasie tissulaire et de la réponse immunitaire. Les dernières années ont révélé l'existence de différents types d'ILC, classées selon leur similarité avec les lymphocytes T au niveau de l'expression de facteurs de transcription et de leurs fonctions effectrices. Ainsi, on retrouve les ILC1, les ILC2 et les ILC3 qui forment les ''contreparties'' innées des cellules T CD4+ de type Th1, Th2 et Th17 respectivement, ainsi que les NK, contrepartie des lymphocytes cytotoxiques CD8+. De façon similaire aux sous-types de Th, les différents types d'ILC ont été associés à divers pathologies. Au sein du tissu pulmonaire, les ILC2 constituent le sous-type quantitativement majoritaire d'ILC chez les rongeurs et leur rôle a notamment été caractérisé dans des pathologies de type 2 (asthme, allergies, infections parasitaires). Le poumon représente le site d'entrée pour de nombreux agents infectieux, mais le rôle des ILC2 lors des infections pulmonaires d'origine bactérienne reste peu exploré. Au cours de ma thèse, je me suis intéressé au rôle des ILC, et particulièrement des ILC2, dans le modèle murin d'infection par Mycobacterium tuberculosis (Mtb), l'agent étiologique de la tuberculose (TB). L'infection par Mtb induit principalement une réponse immunitaire de type 1, l'IFNƴ produit permettant l'activation des fonctions microbicides des macrophages infectés. Néanmoins, ce mécanisme dominant de l'immunité antituberculeuse peine à prédire l'issue de l'infection et la vision actuelle est que d'autres acteurs cellulaires contribuent probablement de façon importante à la protection. Sur la base de leur présence dans le poumon à l'entrée du pathogène et de la diversité de leur potentiel effecteur antimicrobien et protecteur du tissu, nous avons donc émis l'hypothèse que les ILC pouvaient être activées et participer à la réponse immunitaire antituberculeuse. Dans le modèle murin de la tuberculose, nous avons pu montrer que les ILC étaient diversement régulées au cours de l'infection : alors que les ILC1 et les ILC3 se développent et s'activent, les ILC2 se contractent et sont inhibées. De façon intéressante, l'inhibition des ILC2 est associée à un mécanisme de plasticité caractérisé par la perte de marqueurs d'ILC2 tels que GATA3, ST2, Arg1 et IL-5 et l'acquisition de marqueurs caractéristiques des ILC1 comme T-bet, IL-18Ra, CD49a et IFNƴ. Différents stades de la plasticité des ILC2 ont été identifiés sur la base de l'expression de CD49a et d'IL-18Ra conduisant à la formation de cellules ILC1-like, présentant un potentiel protecteur au cours de l'infection.[...]

Mucosal tissues harbor resident immune cells that play a dual role in maintaining both tissue integrity and protection against infection by pathogens. Among these, innate lymphoid cells (ILCs) are key players in tissue homeostasis and immune response. The last few years have revealed the existence of different types of ILCs, classified according to their similarity to T cells based on expression of dedicated transcription factors and the execution of specific effector functions. These include ILC1, ILC2 and ILC3, which form the innate counterparts of CD4+ T cells of the Th1, Th2 and Th17 types respectively, as well as NK for CD8+ cytotoxic lymphocytes. Similar to the associated Th subtypes, the different types of ILC have been implicated in various diseases. Within lung tissue, ILC2 is the quantitatively dominant subtype of ILC and its role has been characterized in particular in type 2 pathologies (asthma, allergies, parasitic infections). The lung is the site of entry for many infectious agents: yet the role of ILC2 in bacterial lung infections remains poorly explored. During my thesis, I was interested in the role of ILC, particularly ILC2, in the mouse model of Mycobacterium tuberculosis (Mtb) infection, the etiological agent of tuberculosis. Infection with Mtb typically induces a type 1 immune response: IFNƴ production allows the activation of the microbicidal functions of infected macrophages. Nevertheless, this dominant mechanism of TB immunity barely predicts the outcome of infection, and the current view is that other cellular actors are likely to contribute significantly to protection. Based on their presence in the lung at the entry of the pathogen and the diversity of their antimicrobial and tissue-protective effector potential, I hypothesized that ILC could be activated and participate in the antituberculous immune response. In the mouse model of tuberculosis, I could show that ILC are differentially regulated during infection: while ILC1 and ILC3 expand and become activated, ILC2 contract and become functionally inhibited. Interestingly, inhibition of ILC2 is associated with a plasticity mechanism characterized by the loss of ILC2 markers, such as GATA3, ST2, Arg1 and IL-5, together with the acquisition of ILC1 characteristic markers, such as T-bet, IL-18Ra, CD49a and IFNƴ. Different stages of ILC2 plasticity were identified based on the expression of CD49a and IL-18Ra, leading to the formation of ILC1-like cells, which display a protective potential during infection. In this infectious model, as well as through the development of an easier model of plasticity based on the administration of cytokines, we showed that IFNƴ, originating from ILC1 and NK cells, as well as the expression of the transcription factor STAT1, were essential components for the generation of ILC1-like cells. With the aim to identify the molecular mechanisms governing this plasticity, we hypothesized that the ILC2-to-ILC1-like cell plasticity was associated with a marked metabolic change. [...]