Les macrophages dans l'inflammation colique, approches expérimentale et translationnelle : impact des récepteurs Dectine-1 et mannose et des peptides Naticol(r)Gut

Macrophages in colonic inflammation, experimental and translational approaches : impact of Dectin-1 and Mannose receptors and Naticol®Gut peptides

• Auteur / Autrice : Mouna Rahabi
• Direction : Agnès Coste, Laurent Alric
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Physiopathologie
• Date : Soutenance le 02/09/2020
• Etablissement(s) : Toulouse 3
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie Santé Biotechnologies (Toulouse)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Pharmacochimie et Biologie pour le Développement (Toulouse ; 2003-....)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Phénotype

Lectines

Maladies inflammatoires chroniques de l'intestin

Mots clés libres

Naticol ®Gut

Inflammation chronique

Macrophages

Microbiote

Immunité innée

CLR

Naticol ®Gut

Chronic inflammation

Macrophages

Microbiota

Innate immunity

CLR

Résumé

La maladie de Crohn (MC) et la rectocolite hémorragique (RCH) sont les deux formes principales des maladies inflammatoires chroniques de l'intestin (MICI) et sont le résultat de réactions inflammatoires excessives au niveau du système digestif. Bien qu'elles partagent certaines caractéristiques, ces deux entités se distinguent par des différences concernant la prédisposition génétique, les facteurs de risque, et les caractéristiques cliniques, endoscopiques et histologiques. Dans un premier temps, nous nous sommes intéressés au rôle des récepteurs lectines de type C dans l'inflammation colique. Nous montrons que dans un contexte de colite, l'absence de Dectine-1 prévient l'inflammation intestinale, tandis que l'absence du récepteur mannose (RM), l'exacerbe. Ceci a été confirmé dans un modèle expérimental d'exposition au DSS sur souris déficientes pour le RM chez qui nous avons relevé une augmentation marquée de l'expression de Dectine-1. Dectine-1 participe au recrutement des monocytes sanguins, précurseurs des macrophages, sur le site inflammatoire de la muqueuse colique et favorise la production d'IL-1ß de façon leucotriène B4- dépendante. Nous associons donc l'inflammation colique à une activation de l'axe Dectine-1/CCL2/LTA4H et à une régulation négative du RM sur les macrophages de patients atteints de MICI. Par ailleurs, la deuxième partie de notre travail montre que les peptides de collagène de poisson, dont les propriétés anti- inflammatoires ont été décrites dans d'autres contextes pathologiques tels que l'arthrite ou les dérégulations métaboliques, ont un effet bénéfique dans un contexte d'inflammation colique. Le Naticol(r)Gut, nom commercial des peptides de collagène de poisson que nous avons étudiés, régule l'inflammation par effet direct sur la polarisation des macrophages coliques vers un phénotype anti-inflammatoire et anti-oxydant. Par conséquent, nous avons montré que l'administration de Naticol(r)Gut module l'équilibre Th1/Th2 des cellules T CD4 en faveur d'une réponse Th2 et limite l'activation des cellules T CD8 cytotoxiques. L'atténuation du statut inflammatoire de l'intestin généré par l'administration de Naticol(r)Gut entraîne une eubiose intestinale subséquente caractérisée par une limitation du développement des espèces pathobiontes au profit des espèces probiotiques. De plus, nous observons des contributions similaires du Naticol(r)Gut dans la restauration du phénotype anti-inflammatoire, anti-oxydant et immuno-tolérant des monocytes humains de sujets atteints de MICI. Ces deux études appuient le rôle crucial que joue la polarisation des macrophages dans la physiopathologie de l'inflammation colique. Enfin, ce dernier travail appuierait l'effet protecteur du RM, récepteur au collagène, dans la colite.

Crohn's disease (CD) and ulcerative colitis (UC) are the two main forms of chronic inflammatory bowel disease (IBD) and are the result of excessive inflammatory reactions in the digestive system. Although they share some characteristics, they are distinguished by differences in genetic predisposition, risk factors, and clinical, endoscopic and histological features. First, we have focused on the role of C-type lectin receptors in colonic inflammation. We show that in a colitis context the absence of Dectin-1 prevents intestinal inflammation, while the absence of the mannose receptor (MR) exacerbates it. This was confirmed in an experimental model of DSS exposure in MR-deficient mice in which we found a marked increase in the expression of Dectin-1. Dectin-1 is involved in the recruitment of blood monocytes, precursors of macrophages, to the inflammatory site of the colonic mucosa and promotes the production of IL-1ß in a leukotriene-B4-dependent manner. We therefore associate colonic inflammation with the activation of the Dectin1/CCL2/LTA4H axis and with a negative regulation of MR in macrophages from IBD patients. In addition, the second part of our work shows that fish collagen peptides, whose anti-inflammatory properties have been described in other pathological contexts such as arthritis or metabolic deregulation, have a beneficial effect in a context of colonic inflammation. Naticol(r)Gut, the trade name of the fish collagen peptides we studied, regulates inflammation by direct effect on the polarization of colonic macrophages towards an anti-inflammatory and antioxidant phenotype mediated by the recognition by the MR thereby supporting its protective effect. Therefore, we have shown that Naticol(r)Gut administration modulates the Th1/Th2 balance of CD4 T cells in favor of a Th2 response and limits the activation of cytotoxic CD8 T cells. The attenuation of the intestinal inflammatory status generated by the administration of Naticol(r)Gut subsequently leads to intestinal eubiosis characterized by a limitation of the development of pathobiontic species in favor of probiotic species. In addition, we observe similar contributions of Naticol(r) in restoring the anti-inflammatory, antioxidant and immunotolerant phenotype of human monocytes from subjects with IBD. These two studies support the crucial role of macrophage polarization through the C-type lectin receptors in the pathophysiology of colonic inflammation. Finally, the latter work supports the protective effect of the MR collagen receptor in colitis.