Dysfonctionnement de l'aire CA2 de l'hippocampe et déficits de mémoire sociale dans un modèle murin de la maladie d'Alzheimer

Dysfunction of hippocampal CA2 area and social memory deficits in a mouse model of Alzheimer's disease

• Auteur / Autrice : Christophe Rey
• Direction : Claire Rampon, Laure Verret
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Soutenance le 26/03/2020
• Etablissement(s) : Toulouse 3
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie Santé Biotechnologies (Toulouse)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de Recherches sur la Cognition Animale (Toulouse ; 2003-....)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Troubles de la mémoire

Maladies -- Modèles animaux

Alzheimer, Maladie d'

Mots clés libres

Aire CA2 de l'hippocampe

Maladie d'Alzheimer

Mémoire sociale

Souris Tg2576

Interneurones à parvalbumine

Perineuronal net

CA2 hippocampal area

Alzheimer’s disease

Social memory

Tg2576 mice

Parvalbumin interneurons

Perineuronal net

Résumé

Parmi les troubles cognitifs observés chez les patients atteints de la maladie d'Alzheimer (MA), l'un des plus perturbant est leur incapacité à reconnaître leurs proches. À ce jour, les mécanismes neuronaux qui sous-tendent cette forme de mémoire, la mémoire sociale, sont en partie méconnus. Cette fonction cognitive nécessite l'intégration de nombreuses informations sensorielles et des processus mnésiques élaborés, suggérant que le circuit hippocampique pourrait être impliqué. Très récemment, l'aire CA2, une sous-région hippocampique a suscité beaucoup d'intérêt notamment dans son implication majeure dans la mémoire sociale. Pour que l'hippocampe fonctionne correctement, l'équilibre entre excitation et inhibition est essentiel. L'aire CA2 a la particularité de posséder une très forte densité d'interneurones inhibiteurs à parvalbumine (PV) qui présentent des propriétés uniques. Chez les patients et des souris modèles (Tg2576) de la MA, le dysfonctionnement des interneurones PV conduit à une activité anormale du réseau neuronal hippocampique. Par ailleurs, cette altération des interneurones PV dans l'aire CA2 est associée à la réduction de leur matrice extracellulaire ou perineuronal net (PNN). Au cours de cette thèse, nous avons testé l'hypothèse selon laquelle les PNN autour des neurones PV de l'aire CA2 seraient nécessaires à la mémoire sociale et que leur disparition participerait aux déficits observés dans la MA. Dans ce travail, nous montrons que l'altération des PNN autour des neurones PV de l'aire CA2 suffit à induire des altérations spécifiques de la mémoire sociale chez des souris saines. D'autre part, une amélioration spécifique des capacités de mémoire sociale est obtenue chez les souris modèles de la MA en stimulant la formation des PNN dans l'aire CA2. Enfin, nous rapportons que les souris Tg2576 présentent une activité cérébrale aberrante lors d'une tâche sociale, et cette perturbation semble être dépendante de la disparition des PNN de l'aire CA2. Ainsi, nos résultats révèlent que l'aire CA2 de l'hippocampe joue un rôle prépondérant dans les déficits de mémoire sociale associés à la MA. Nos travaux identifient également les neurones PV et leur matrice extracellulaire, le PNN, comme des éléments cruciaux de la formation de la mémoire sociale.

One of the most excruciating cognitive problems observed in patients with Alzheimer's disease (AD) is their inability to recognize others. To date, the neural mechanisms underlying this form of memory, called social memory, are partly unknown. This cognitive function requires the integration of numerous sensory information and elaborated memory processes, suggesting that the hippocampal circuit may be involved. Very recently, the area CA2 sub-region of the hippocampus, has aroused a great deal of interest, particularly in its major involvement in the processing of social memory. For the hippocampus to function properly, the balance between excitation and inhibition is essential. The area CA2 has the particularity of exhibiting a very high density of inhibitory parvalbumin (PV) interneurons which express unique properties. In patients and mouse models (Tg2576) of AD, dysfunction of PV interneurons leads to abnormal activity of the hippocampal neural network. Furthermore, this alteration of PV interneurons in the CA2 area is associated with the reduction of their extracellular matrix called perineuronal net (PNN). In this thesis, we hypothesized that PNNs around PV neurons are necessary for social memory and that their disappearance in the area CA2 is responsible for the social memory deficit observed in AD. Indeed, we show that the alteration of PNN around PV neurons in the area CA2 is sufficient to induce specific alterations in social memory in healthy mice. On the other hand, a specific improvement of social memory capacities is obtained in AD mice by stimulating the formation of PNNs in the area CA2. Finally, we report that Tg2576 mice exhibit an aberrant brain activity during a social task and this perturbation may be dependent on the disappearance of PNNs in the area CA2. Thus, our results reveal that the area CA2 of the hippocampus plays a major role in the social memory deficits associated with AD. Our work also identifies PV neurons and their extracellular matrix, the PNN, as crucial elements in the formation of social memory.