Analyse pharmacocinétique-pharmacodynamique de l'ibrutinib dans le contexte d'une étude multidisciplinaire pour le traitement de la leucémie lymphoïde chronique

Pharmacokinetic-pharmacodynamic analysis of ibrutinib within a multidisciplinary study for the treatment of chronic lymphocytic leukemia

• Auteur / Autrice : Fanny Gallais
• Direction : Mélanie White-Koning, Ben Allal
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Pharmacologie
• Date : Soutenance le 20/10/2020
• Etablissement(s) : Toulouse 3
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie Santé Biotechnologies (Toulouse)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de Recherche en Cancérologie de Toulouse (2011-....)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Médicaments -- Relations dose-effet

Lymphocytes B

Cancer -- Thérapeutique

Mots clés libres

Leucémie lymphoïde chronique

Pharmacocinétique

Ibrutinib

Idelalisib

Chronic lymphocytic leukemia

Pharmacokinetics

Ibrutinib

Idelalisib

Résumé

L'ibrutinib, premier inhibiteur de la Bruton Tyrosine Kinase, est indiqué dans le traitement de la leucémie lymphoïde chronique (LLC). La LLC se caractérise par l'accumulation de lymphocytes B anormaux dans la moelle osseuse, les organes lymphoïdes et le sang. C'est un médicament présentant une pharmacocinétique (PK) très variable et une biodisponibilité très faible. Ses effets sur les lymphocytes sont : la diminution de la prolifération, la stimulation du relargage depuis les ganglions vers la circulation sanguine, l'inhibition du homing, et la stimulation de leur mort. Dans la LLC, différents profils de l'évolution du taux de lymphocytes circulants ont été identifiés, avec l'observation d'une hyperlymphocytose en début de traitement pour certains patients. Les données de l'étude PK-E3i incluant 89 patients traités par ibrutinib pour différentes hémopathies malignes ont été analysées. Un modèle PK de population décrivant l'évolution des concentrations d'ibrutinib et de son principal métabolite a été développé et validé. Ce modèle a permis de quantifier la variabilité inter- et intra-individuelle de la PK de l'ibrutinib et de son métabolite. Il a été montré que les patients ayant arrêté leur traitement par ibrutinib pour cause de toxicité au cours de la première année de suivi avaient une exposition plasmatique significativement plus élevée que les autres. Aucune différence n'a été observée chez les patients ayant arrêté leur traitement pour cause de progression de leur maladie. Ce modèle PK a ensuite été utilisé pour construire un modèle PK-PD décrivant l'évolution du taux de lymphocytes circulants au cours du temps chez des patients atteints de LLC traités par ibrutinib. Ce modèle a permis de quantifier l'impact de la concentration plasmatique d'ibrutinib sur cette évolution. Le modèle final décrit les différents profils de réponse et quantifie les principaux effets de l'ibrutinib que sont la stimulation du relargage des lymphocytes depuis les ganglions vers la circulation et la stimulation de la mort des lymphocytes circulants. Enfin, nous avons également développé un modèle PK de population de l'idelalisib, un autre inhibiteur de kinase indiqué dans le traitement de la LLC. Ce modèle développé sur des données de vie réelle est en accord avec des résultats précédemment publiés.

Ibrutinib, the first-in-class Bruton Tyrosine Kinase inhibitor, is indicated for the treatment of chronic lymphocytic leukemia (CLL). CLL is characterized by the accumulation of abnormal B cells in the bone marrow, lymphoid organs and blood. Ibrutinib's pharmacokinetics (PK) is highly variable between patients and its bioavailability is very low. Ibrutinib has several effects on lymphocytes: reduction of proliferation, stimulation of release from the lymph nodes into the circulation, inhibition of the homing phenomenon and stimulation of death. In CLL, different profiles of circulating lymphocyte dynamics have been observed. In particular, some patients show hyperlymphocytosis at the beginning of treatment. Data from the PK-E3i study including 89 patients treated with ibrutinib for various hematological malignancies were analyzed. A population PK model describing plasmatic concentrations of ibrutinib and its major metabolite, dihydrodiol ibrutinib, was developed and validated. Patients who stopped ibrutinib due to toxicity during the first year of follow-up were shown to have significantly higher ibrutinib plasmatic exposure than those who did not. No difference was observed in patients who stopped treatment due to disease progression. This PK model was then used to develop a PK-PD model describing circulating lymphocyte dynamics in CLL patients treated with ibrutinib. The final model quantifies the impact of ibrutinib plasmatic concentrations on this dynamic. The model was able to capture the different response profiles and quantify the main effects of ibrutinib, which are the stimulation of lymphocyte release from the lymph nodes into the circulation and the stimulation of lymphocyte death. Finally, we also developed a population PK model for idelalisib, another kinase inhibitor indicated for the treatment of CLL. This model was developed on real-life data and was consistent with previously published results.