Spécificités et différences structurales des complexes de l’initiation de la traduction de l’ARNm entre les trypanosomes et leurs hôtes

Structural differences and specificities of mRNA translation initiation complexes between trypanosomes and their hosts

• Auteur / Autrice : Anthony Bochler
• Direction : Yaser Hashem, Pascal Auffinger
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
• Date : Soutenance le 02/10/2020
• Etablissement(s) : Strasbourg
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Architecture et réactivité de l'ARN (Strasbourg ; 1992-....)
• Jury : Président / Présidente : Éric Ennifar
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Marie Sissler
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Zoya Ignatova, Alexey Amunts

Mots clés

Mots clés contrôlés

Traduction génétique

Relations hôte-virus

Trypanosoma

Protozoaires pathogènes

Mots clés libres

Ribosome

Kinétoplastides

Facteurs d'initiation

Modélisation moléculaire

Cryo-microscopie électronique

ARN messager

Protéines

Biologie structurale

Ribosome

Kinetoplastids

Initiation factors

Molecular modelling

Cryo-electron microscopy

Messenger RNA

Proteins

Structural biology

Résumé

Les kinétoplastides sont un groupe de protozoaires flagellés dont quelques espèces parasites exclusives causent des maladies menaçant plusieurs millions de personnes à travers le monde. Etant des espèces eucaryotes parasitant d’autres espèces eucaryotes comme les mammifères, il existe une forte conservation de leurs complexes moléculaires de la traduction. Cela freine énormément l’avancée du développement des traitements antibiotiques ciblant ces complexes car les antibiotiques vont également cibler ceux de l’hôte, entrainant des effets secondaires néfastes. Malgré cette conservation, leur mécanisme de biosynthèse des protéines comporte des spécificités uniques comparé à leurs hôtes. L’étude au niveau structurale de leurs complexes d’initiation de la traduction par cryo-microscopie électronique pourrait permettre de mettre en avant ces spécificités qui pourront être utilisées pour des études plus poussées telles que le développement d’antibiotique ciblant spécifiquement les parasites en évitant les effets secondaires néfastes des traitements actuels.

Kinetoplastids is a group of flagellated protozoans including parasites causing worldwide spread disease, threatening millions of people. Because they are eukaryotes, like their mammalian hosts, their molecular complexes of translation are highly conserved with their hosts. This conservation massively slowdown the development of new drugs targeting ribosomes which is a well-known therapeutic target. Indeed, actual drugs are often toxic and induce negative secondary effects on the host. Despite the conservation, their protein biosynthesis pathway contains specificities. Structural studies by cryo-EM of their translation complexes could lead to the development of safer antiparasitic drugs by discovering new potential therapeutic targets specific to kinetoplastids. During our projects, we discovered a novel kinetoplastid-specific ribosomal protein (KSRP). Moreover, we discovered a new helicase named DDX60-like that might play an important role during translation initiation. We also depicted the potential role of expansion segments ES6s and ES7s as a docking platform for eIF3 as well as proposing the first kinetoplastid eIF3 model from T.cruzi.