Rôle d'Ikaros dans l'expression du GM-CSF dans la pathogenicité des lymphocytes T CD4

Role of Ikaros in the regulation of GM-CSF expression and in the pathogenicity of CD4+ T cells

• Auteur / Autrice : Chiara Bernardi
• Direction : Céline Charvet
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé - Immunologie et inflammation
• Date : Soutenance le 24/09/2020
• Etablissement(s) : Strasbourg
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (Strasbourg)
• Jury : Président / Présidente : Pauline Soulas-Sprauel
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Burkhard Becher, François Ghiringhelli

Mots clés

Mots clés contrôlés

Lymphocytes T CD4+

Cellules Th17

Dissertation universitaire

Facteur de transcription Ikaros

Mots clés libres

Ikaros

Cellules Th17

Gènes pathogéniques

GM-CSF.

Ikaros

Th17 cells

Pathogenic genes

GM-CSF.

Résumé

Les cellules Th17 sont importantes dans la protection de l’organisme au cours de la réponse immunitaires contre des infections bactériennes ou fungique. Cependant, les cellules Th17 peuvent être impliquées dans des pathologies autoimmunes et inflammatoires et ont été classifiées en fonction de leur dégré de pathogénicité. Nous avons mis en evidence qu’Ikaros est un facteur de transcription qui induit la différentiation des lymphocytes Th17 conventionnelles et réprime l’expression des gènes pathogéniques (par exemple \textit{Csf2}, qui code pour GM-CSF, \textit{Il3}, \textit{Ifng}). Nos résultats démontrent que l’expression de GM-CSF est une conséquence directe de la perte d’Ikaros \textit{in vitro} et qu’elle est indépendant de RORγt et de la voie de signalisation de FasL. De plus, la stimulation par le TCR-CD3 et le coréceptoeur CD28 est fondamentale pour l’expression du GM-CSF. Enfin, nos expériences de séquençage à haut-débit (RNA-seq, ATAC-seq et ChIP-seq) permettent de renforcer le rôle d’Ikaros en tant que gardien du profil pathogénique des lymphocytes T en agissant comme un répresseur de la transcription et de l’accessibilité de la chromatine.

Th17 cells are key players to protect host against fungal and bacterial infections, but they are also important in the onset of autoimmune and inflammatory diseases. Th17 cells are classified according to their degree of pathogenicity. However, the factors controlling their pathogenicity remain poorly understood. Here, we show that, under conventional Th17 polarizing condition, the transcription factor Ikaros is critical to promote IL-17 production and repress the expression of genes that form the pathogenic signature of Th17 cells (e.g \textit{Csf2}, encoding GM-CSF, \textit{Il3}, \textit{Ifng}). I clearly show that the induction of GM-CSF is a direct consequence of acute Ikaros loss \textit{in vitro} and is independent of FasL and RORγt signaling. Interestingly, T cell activation via the TCR-CD3/CD28 complex is sufficient and necessary to trigger the GM-CSF expression. The combination of 3 high throughput analysis (RNA-seq, ATAC-seq and ChIP-seq) emphasizes that Ikaros is an essential guardian of T cell pathogenic profile acting as a general repressor of the transcription and a chromatin remodeling factor.