Dynamique de la flexibilité des activités des protéines prényltransférases

Dynamic flexibility of protein prenyltransferase activities

• Auteur / Autrice : Quentin Chevalier
• Direction : Andréa Hemmerlin, Catherine Vonthron-Sénécheau
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biochimie et biologie moléculaire
• Date : Soutenance le 16/11/2020
• Etablissement(s) : Strasbourg
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de biologie moléculaire des plantes (Strasbourg)
• Jury : Président / Présidente : Élisabeth Davioud-Charvet
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Bruno David
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Peter Dörmann, Romain Duval

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cellules végétales

Dissertation universitaire

Prénylation des protéines

Mots clés libres

Plantes

Protéines prénylées

In vivo

Métabolisme

Microscopie confocale

Imagerie spectrale

Métabolomique

Protéomique

Cancer

Paludisme

Plants

Prenylated proteins

In vivo

Metabolism

Confocal microscopy

Spectral imaging

Metabolomics

Proteomics

Cancer

Malaria

Résumé

La prénylation des protéines est une modification post-traductionnelle essentielle pour le développement, la signalisation et l’adaptation à l’environnement des cellules eucaryotes. Bien que de nombreux inhibiteurs actifs et spécifiques des protéine-prenyltransférases aient été isolés à ce jour, la méconnaissance des bases biologiques contrôlant les modifications des protéines par des groupements isopréniques rend leur utilisation inefficace dans le traitement de cancer ou du paludisme. Pour caractériser la modification des protéines prénylées, nous avons utilisé un modèle cellulaire unique permettant de visualiser ces changements in vivo. De plus, des techniques de capture des protéines modifiées ont été développées afin d’analyser les mécanismes au niveau moléculaire par des approches protéomiques et métabolomiques. Dans un criblage d’inhibiteurs potentiels, une molécule efficace in vivo a été identifiée. Par ailleurs, le criblage a permis d’observer in vivo la fluorescence de vismiones (composés anthracéniques prénylé) extraites de plantes et décrites pour leurs propriétés antipaludiques. Une méthode ingénieuse associant l’imagerie spectrale et l’analyse métabolomique a été développée pour tracer et caractériser le métabolisme associé aux vismiones dans des cellules de plantes.

The protein prenylation is a key post-translational modification for the development, signaling and environmental adaptation of eukaryotic cells. Although many active and specific inhibitors of protein prenyltransferases have been isolated, the lack of knowledge on the biological mechanisms controlling protein modification by isoprenic groups makes their use inefficient in the treatment of cancer or malaria. To characterize the modification of prenylated proteins, we used a unique cell model to visualize these changes in vivo. In addition, techniques to capture the modified proteins were developed to analyze the mechanisms at the molecular level by using proteomics and metabolomics approaches. In a screening of potential inhibitors, an effective drug in vivo was identified. Moreover, the screening allowed to observe in living cells a fluorescence of vismiones (prenylated anthranoids) extracted from plants and described for their antimalarial properties. An ingenious method combining spectral imaging microscopy and metabolomic analysis was developed to track vismiones in vivo and to characterize the related metabolism in plant cells.