Développement et utilistaion d'outils d'analyses précliniques pour le traitement du cancer de l'estomac

Development and use of preclinical analysis tools for the treatment of gastric cancer

• Auteur / Autrice : Aïna Venkatasamy
• Direction : Georg Mellitzer, Benoît Romain
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
• Date : Soutenance le 17/12/2020
• Etablissement(s) : Strasbourg
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Interface de recherche fondamentale et appliquée en cancérologie (Strasbourg ; 2...-2023)
• Jury : Président / Présidente : Patrice Laquerriere
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Eliette Touati
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Christine Hoeffel, Dominik von Elverfeldt

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cancer -- Thérapeutique

Cancer

Estomac

Mots clés libres

Cancer gastrique

Modèles animaux

Xénogreffes dérivées de patients

Echographie

IRM

Atrophie musculaire

Paysage immunitaire

PD-L1

Gastric cancer

Mouse models

Patient-derived xenografts

Ultrasound

MRI

Muscle atrophy

Immune checkpoint

PD-L1

Résumé

Le cancer gastrique est un cancer complexe et hétérogène, de mauvais pronostic pour lequel il n’existe pas à l’heure actuelle de thérapie ciblée réellement efficace. Durant ma thèse, j’ai développé et maintenu 5 xénogreffes dérivées de patients (PDX) différentes, relativement représentatives de la complexité des cancers gastriques (degré de différenciation cellulaire, statut p53/PD-L1..) avec un taux de réussite d’environ 21%. Nous avons ensuite caractérisé nos modèles animaux en imagerie petit animal (échographie, CT et IRM…) avec une comparaison à nos données histologiques et moléculaires appariées. Nous avons utilisé ces modèles pour le développement de nouvelles approches thérapeutiques (HDACi , RDC11…). Nos résultats ont permis de développer différents modèles animaux et plusieurs protocoles expérimentaux qui seront utiles pour relever les défis posés par la complexités des cancers et notamment du cancer gastrique. Cela pose les prémisses du développement d'outils innovants pour le suivi de la croissance tumorale, l’étude des variations de la constitution du microenvironnement (ex. paysage immunitaire) et sur les tissus environnants (ex. les muscles), qui sont des éléments clés à considérer pour le développement de biomarqueurs, notamment pour évaluer l'activité de nouvelles biothérapies ciblées, débouchant sur des prise en charges plus personnalisées de nos patients.

Gastric cancer is a complex and heterogeneous cancer with a poor prognosis, for which there is currently no truly effective targeted therapy. During my thesis, I have developed and maintained 5 different patient-derived xenografts (PDX), which are somehow representative of the complexity of gastric cancers (degree of cell differentiation, p53/PD-L1 status ..) with a success rate around 21%. We then characterized them with small animal imaging (ultrasound, CT and MRI, etc.) and compared them to paired histological and molecular data. The overall idea behind the development of such novel animal models is to use them for the development of new therapeutic approaches and innovant molecules, some of which we have already tested in our laboratory (HDACi, RDC11…). The development of different animal models and several experimental protocols will be useful to meet some of the challenges issued from the complexities of cancers and gastric ones especially. This lays the foundations for the development of innovative tools to monitor tumor growth, study variations in the tumor microenvironment (e.g. immune landscape) and in surrounding tissues (e.g. muscles), which are keys elements to consider for the development of biomarkers designed to evaluate of the activity of new targeted biotherapies, leading to more personalized care for our patients.