Résistance des glioblastomes au témozolomide : implication des voies de signalisation α5β1 integrin et p53

Glioblastoma resistance to temozolomide : implication of α5β1 integrin and p53 signalling pathways

• Auteur / Autrice : Saidu Sani
• Direction : Monique Dontenwill
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects de la biologie moléculaire et cellulaire
• Date : Soutenance le 16/12/2020
• Etablissement(s) : Strasbourg
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire de bioimagerie et pathologies (Strasbourg ; 2018-....)
• Jury : Président / Présidente : Dominique Guenot
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Monique Dontenwill, Dominique Guenot, Sophie Pinel, Hamid Morjani
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Sophie Pinel, Hamid Morjani

Mots clés

Mots clés contrôlés

Intégrines

Témozolomide

Résistance aux médicaments

Glioblastome

Mots clés libres

Glioblastome

Intégrine

TMZ

Glioblastoma

Integrin

TMZ

Résumé

Les glioblastomes sont les tumeurs cérébrales adultes les plus agressives pour lesquelles de nouvelles solutions thérapeutiques sont essentielles. Elles sont très résistantes aux thérapies et des récurrences sont observées dans la majorité des cas. Nous nous intéressons aux intégrines, en particulier l’intégrine α5β1, comme cibles thérapeutiques dans le glioblastome. Les travaux antérieurs ont montré que cette intégrine participait à la résistance à la chimiothérapie utilisée en clinique, le témozolomide (TMZ) en inhibant l’activité du suppresseur de tumeurs p53. Dans cette thèse nous avons évalué une nouvelle option thérapeutique basée sur un traitement combiné d’antagonistes de l’intégrine α5β1 avec des activateurs de p53 dans des cellules de gliome U87MG et leurs congénères rendues résistantes au TMZ. Nous avons montré que la résistance au TMZ s’accompagne d’un grand réarrangement du répertoire des intégrines exprimées par les cellules et que l’intégrine α5β1 reste une cible dans les tumeurs résistantes. Ces cellules restent également sensibles à des inhibiteurs des complexes p53/mdm2 permettant de réactiver la signalisation p53-dépendante. Nos résultats sont en accord avec l’hypothèse d’un intérêt d’une combinaison inhibiteurs d’intégrine et activateurs de p53 pour traiter les glioblastomes récurrents.

Glioblastoma are the most aggressive adult brain tumours for which new therapeutic strategies are highly needed. They almost always recur due to resistance to radio-and chemotherapies. We are interested in integrins, in particular α5β1 integrin, as therapeutic targets in glioblastoma. Previous works showed that it participates to the temozolomide (TMZ) chemotherapy resistance by partly inhibiting the tumour suppressor p53 pathway. Here we investigated a new therapeutic option based on the combination of p53 activators and α5β1 integrin inhibitors in naïve U87MG glioma cells and their TMZ-resistant counterparts. We showed that resistance to TMZ is accompanied by a huge rearrangement of integrin expressions and that α5β1 integrin remains a pertinent target for TMZ-resistant glioblastoma. In addition, TMZ-resistant cells proved sensitive to different blockers of p53/mdm2 complexes able to reactivate the p53 signalling pathways. Our data support the hypothesis that adding p53 activators together with integrin antagonists may represent a pertinent therapeutic strategy for recurrent glioma tumours.