Rôle des vésicules extracellulaires dans les altérations de l'homéostasie musculaire au cours du développement de l'insulino-résistance

Role of extracellular vesicles in muscle homeostasis alteration during insulin-resistance development

• Auteur / Autrice : Laura Reininger
• Direction : Karim Bouzakri
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
• Date : Soutenance le 15/12/2020
• Etablissement(s) : Strasbourg
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Diabète et thérapie cellulaire (Strasbourg ; 2013-....)
• Jury : Président / Présidente : Amar Abderrahmani
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Karim Bouzakri, Amar Abderrahmani, Laurence Kessler, Alain Lescure, Magalie Ravier
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Amar Abderrahmani, Laurence Kessler

Mots clés

Mots clés contrôlés

Homéostasie

Insulinorésistance

Lipides -- Métabolisme

Exosomes

Métabolisme -- Régulation

Muscles striés

Mots clés libres

Vésicules extracellulaires

Exosomes

Microparticules

Muscle squelettique

Diabète

Obésité

Lipides

Extracellular vesicles

Skeletal muscle

Exosomes

Microparticles

Diabetes

Obesity

Lipids

Résumé

L’homéostasie glucidique est maintenue grâce aux communications entre les organes insulino-sensibles via les hormones et les cytokines. Les vésicules extracellulaires semblent être un nouvel acteur dans le maintien de l’homéostasie glucidique. Cette communication est altérée lors de l’insulino-résistance pouvant mener au développement du diabète de type 2. Dans une première partie, nous nous sommes concentré sur les ELVs (exosomes like vesicules) de souris déficientes pour la leptine (souris ob/ob) afin de déterminer l’impact de l’insulino-résistance (IR) du muscle squelettique (SkM) associée à l’obésité sur la libération des ELVs, leur composition et leur impact biologique sur les SkM et les adipocytes. Dans une deuxième partie, nous avons étudié l’impact de l’IR associée à l’inflammation (TNF-α) sur la libération des exosomes et des microparticules, leurs compositions et leurs impacts sur les SkM et sur les cellules β. Nos résultats démontrent, dans le cas de l’IR associée à l’obésité, que les ELVs ont une modification de tous leurs composants et participent à la propagation de signaux induisant l’IR et le stockage du cholestérol dans les SkM et l’adipogénèse dans les adipocytes. Dans le cas d’une IR liée à l’inflammation (TNF-α), nos résultats démontrent que les microparticules et les exosomes ont des fonctions biologiques spécifiques qui permettent la dissémination des effets délétères du TNF-α aux SkM et altèrent la sécrétion d’insuline dans les cellules β. Ces résultats permettent l’identification de nouveaux acteurs impliqués dans le développement du diabète de type 2, avec l’identification potentielle de nouvelles cibles thérapeutiques.

Glucose homeostasis is maintained through insulin-sensitive organs communication via hormones and cytokines. Extracellular vesicles appear to be a new player in the maintenance of glucose homeostasis. This communication is altered during insulin resistance that can lead to the development of type 2 diabetes. In the first part, we focused on the ELVs (exosomes like vesicles) of mice deficient for leptin (ob/ob mice) to determine the impact of skeletal muscle (SkM) insulin resistance (IR) associated with obesity on ELVs released, composition and biological impact on SkMs and adipocytes. In a second part, we study the impact of IR associated with inflammation (TNF-α) on exosomes and microparticles release, compositions and impact on SkMs and β cells. Our results demonstrate, in the context of IR associated with obesity, that ELVs have a modification of all their component and contribute to the propagation of signals inducing IR and cholesterol storage in SkM and adipogenesis in adipocytes. In the case of IR related with inflammation (TNF-α), our results demonstrate that microparticles and exosomes have specific biological functions which allow dissemination of TNF-α deleterious effects to SkMs and alter β cells insulin secretion. Taken together, this work contributes to the identification and a better understanding of new players involved in type 2 diabetes development, with the potential identification of new therapeutic targets.