Rôle de la chimiokine CXCL12 et action de molécules chalcones dans l'autorenouvellement et la survie des cellules initiatrices de glioblastome

Role of chemokine CXCL12 and action of chalcones molecules in the self-renewal and survival of glioblastoma initiator cells

• Auteur / Autrice : Farah Hajjar
• Direction : Marie-Claude Kilhoffer-Haiech
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé
• Date : Soutenance le 16/12/2020
• Etablissement(s) : Strasbourg
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Biotechnologie et signalisation cellulaire (Strasbourg ; 2011-....)
• Jury : Président / Présidente : Philippe Boucher
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Marie-Claude Kilhoffer-Haiech, Philippe Boucher, Catherine Leclerc, Christos Roussakis
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Catherine Leclerc, Christos Roussakis

Mots clés

Mots clés contrôlés

Chalcones

Chimiokine CXCL12

Dissertation universitaire

Cellules souches tumorales

Glioblastome

Mots clés libres

Glioblastome

Cellule souche cancéreuse

Cellule initiatrice du glioblastome

Chalcone

CXCL12

CXCR4

ACKR3 ou (CXCR7)

Glioblastoma

Cancer stem cell

Gliobasltoma initiator cells

Chalcone

CXCL12

CXCR4

ACKR3 ou (CXCR7)

Résumé

La chimiokine CXCL12 et ses récepteurs CXCR4 et ACKR3, constituent une voie de signalisation dont l'importance est reconnue dans le développement des glioblastomes. L’axe CXCL12/CXCR4/ACKR3 intervient dans le fonctionnement des cellules cancéreuses, y compris les cellules initiatrices du glioblastome (CI-GBM). Dans notre projet, nous avons étudié le rôle de CXCL12 produite de manière endogène dans l'autorenouvellement et la survie de CI-GBM soit en utilisant des molécules neutraligands de CXCL12 (molécules chalcones), soit par l’interruption du gène qui exprime cette chimiokine. Les molécules chalcones à activité neutraligand se fixent sur CXCL12 et inhibent son interaction avec ses récepteurs. Le mécanisme d'action de ces molécules a été testé sur la prolifération des CI-GBM. Les résultats ont montré un effet inhibiteur de la chalcone 4 à 5 µM sur la croissance et la formation des tumorosphères clonales des CI-GBM. Cependant, cet effet est indépendant de la voie CXCL12. L’interruption du gène CXCL12 dans les cellules CI-GBM par CRISPR/Cas9 a montré que la chimiokine n'etait pas indispensable à la croissance des cellules, mais qu'elle la favorisait.

The chemokine CXCL12 and its receptors CXCR4 and ACKR3, constitute a signaling pathway whose importance is recognized in the development of glioblastomas. The CXCL12/CXCR4/ACKR3 axis is involved in the functioning of cancer cells, including glioblastoma initiator cells (CI-GBM). In our project, we investigated the role of the endogenously produced CXCL12 in the self-renewal and survival of CI-GBM either by using neutraligand molecules of CXCL12 or by disrupting the gene that expresses this chemokine. Members of UMR 7200 and 7242 developed neutraligand chalcone molecules of CXCL12 that were tested in inflammatory models. These molecules bind to the chemokine and inhibit its interaction with its receptors. The mechanism of action of chalcone molecules was tested on the proliferation of CI-GBM. The results showed an inhibitory effect of the chalcone 4 neutraligand molecule of CXCL12 at 5 μM on the growth and formation of clonal tumorospheres of CI-GBM. However, this effect is independent of the CXCL12 pathway. The interruption of the CXCL12 gene in CI-GBM cells by CRISPR / Cas9 showed that the chemokine was not essential for cell growth, but that it promoted it.