Connections between gastrins, iron and hypoxia in the development of colorectal cancer

Les connections entre la gastrine, le fer et l’hypoxie dans le développement des cancers colorectaux

• Auteur / Autrice : Marie Laval
• Direction : Maxime Lehmann
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
• Date : Soutenance le 05/06/2020
• Etablissement(s) : Strasbourg
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire de biophotonique et pharmacologie (Strasbourg)
• Jury : Président / Présidente : Bertrand Rose
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Maxime Lehmann, Bertrand Rose, Anne-Marie Deschampesme, Karl Brillet, Frédéric Simonin, Isabelle Gross, Sophie Thenet, Stéphane Dedieu
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Anne-Marie Deschampesme, Karl Brillet

Mots clés

Mots clés contrôlés

Homéostasie

Métabolisme

Fer dans l'organisme

Anoxie

Gastrine

Aspect moléculaire

Cancer colorectal

Mots clés libres

Gastrine

CRC

Hypoxie

Fer

Gastrins

CRC

Iron

Hypoxia

Résumé

La gastrine, un facteur de croissance, et notamment la progastrine et la gastrine à glycine étendue (Ggly), est impliquée dans la progression du cancer colorectal. Nous avons déjà montré que le fer était indispensable à l'activité biologique de Ggly et que l'hypoxie augmentait l'expression de la gastrine in vitro et l'absorption du fer in vivo. Le but était d'explorer l'interaction entre la gastrine, l'homéostasie du fer et l'hypoxie dans les cancers colorectaux. Une surexpression de la progastrine a permis aux souris de mieux supporter des conditions hypoxiques dû à un changement de connexion entre l'homéostasie du fer et la disponibilité en oxygène. L'activité du promoteur de la gastrine est quant à elle stimulée par les ions Co2+ et les ions Zn2+ in vitro et in vivo. D'autre part, les complexes gastrine-ion métallique (indium, ruthénium ou gallium) ne se lient pas au récepteur RCCK2 in vitro et représentent de potentiels inhibiteurs de la gastrine. Les ions Bi3+ quant à eux diminuent le nombre de tumeurs intestinales supérieures à 3mm chez les souris APCΔ14/+. Une corrélation entre la gastrine, l'hypoxie et l'homéostasie du fer dans les cancers colorectaux est confirmée.

Gastrins, which are growth factors, and especially progastrin and glycine-extended gastrin (Ggly), are involved in the progression of colorectal cancer. We have previously shown that iron is necessary for Ggly biological activity and that hypoxia increases the gastrin expression in vitro and the iron upload in vivo.The aim was to explore the interaction between gastrin, iron homeostasis and hypoxia in colorectal cancers. The overexpression of progastrin affects the connection between iron homeostasis and oxygen availability and allows mice to cope better under hypoxic conditions. Gastrin promoter activity was stimulated by both Co2+ and Zn2+ ions in vitro and in vivo. Metal ion-gastrin complexes (indium, ruthenium ou gallium) do not bind to the CCK2 receptor in vitro and could therefore act as inhibitors of gastrins. Bi3+ treatment led to a significant decrease of intestinal tumors larger than 3mm in male APCΔ14/+ mice. These findings confirm a correlation between gastrins, hypoxia and iron homeostasis in colorectal cancers.