Modulations épignénétiques par les remodeleurs, variants d'histones et chaperons associés : du remodelage de la chromatine à ses dérégulations

Epigenetic modulations by remodelers, histone variants and associated chaperones : from chromatin remodeling to its deregulation

• Auteur / Autrice : Pernelle Klein
• Direction : Christophe Romier
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé
• Date : Soutenance le 18/12/2020
• Etablissement(s) : Strasbourg
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (Strasbourg)
• Jury : Président / Présidente : Carlo Petosa
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Christophe Romier, Carlo Petosa, Françoise Ochsenbein, Matthieu Gérard, Katia Zanier, Christelle Golzio
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Carlo Petosa, Françoise Ochsenbein, Matthieu Gérard

Mots clés

Mots clés contrôlés

Dissertation universitaire

Troubles du développement neurologique

Histones

Épigénétique

Mots clés libres

Epigénétique

Remodeleur

Variant d'histone H2A.Z

Chaperons d'histone

CHD1L

Troubles neuro-développementaux

Epigenetics

ATP-dependent chromatin remodelers

Histone variant H2A.Z

Histone chaperones

CHD1L

Neurodevelopmental disorders

Résumé

La modulation de la structure de la chromatine régit l’accès à l’ADN. Les effecteurs épigénétiques tels que les variants/chaperons d’histones, et remodeleurs contribuent à cette modulation. Toutefois, de nombreuses questions subsistent sur la manière dont ces acteurs, ayant une implication directe sur la santé, régulent les processus cellulaires. Lors de ma thèse, j’ai ainsi étudié plusieurs de ces effecteurs : (1) L'interaction entre le variant d'histone H2A.Z et ses chaperons YL1 et ANP32E. (2) Les remodeleur CHD1L impliqué dans des troubles neuro-développementaux. Mes travaux ont permis de mieux comprendre l’action de YL1 et ANP32E et apportent de nouvelles caractéristiques fonctionnelles et structurales pour ANP32E. Ainsi, nous proposons un modèle d'éviction de H2A.Z/H2B par ANP32E. Mes résultats ont également permis de caractériser deux isoformes de CHD1L, associées aux réarrangements chromosomiques de la région 1q21.1. et aux phénotypes neuro-développementaux. Ce travail permet une meilleure compréhension des processus de régulation épigénétique, ouvrant la voie au développement de thérapies ciblant ces effecteurs.

Modulation of chromatin structure regulates access to the genetic information. Epigenetic effectors such as histone variants/chaperones and ATP-dependent chromatin remodelers are major contributors to this modulation. However, many questions remain on how the physical and functional interplays between epigenetic actors, which have direct implications in health, regulate cellular processes. During my Ph.D., I studied several of these players: (1) The interaction between histone variant H2A.Z and its specific chaperones YL1 and ANP32E. (2) The remodeler CHD1L, involved in neurodevelopmental diseases. My results enlarge our knowledge on H2A.Z specific chaperones, YL1 and ANP32E. and provide new functional and structural features for ANP32E. Thus, we propose an eviction model of H2A.Z/H2B by ANP32E. My work also provided new biochemical data on the characterization of two CHD1L isoforms, associated with chromosomal rearrangements of the 1q21.1 region and neurodevelopmental phenotypes. This work contributes to a better understanding of epigenetic regulation processes, paving the way for the development of therapies targeting these effectors.