Développement et caractérisation d'un nouveau modèle de neurones sensitifs de l'ataxie de Friedreich : étude de la neurophysiopathologie et mise en place d'un criblage pharmacologique

Development and characterization of a new sensory neurons model of Friedreich’s Ataxia : study of the neuropathophysiology and establishment of a pharmacological screening strategy

• Auteur / Autrice : Olivier Griso
• Direction : Hélène Puccio
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
• Date : Soutenance le 18/09/2020
• Etablissement(s) : Strasbourg
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (Strasbourg)
• Jury : Président / Présidente : Nicolas Charlet-Berguerand
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Hélène Puccio, Nicolas Charlet-Berguerand, Olga Corti, Bernard Brais, Massimo Pandolfo
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Olga Corti, Bernard Brais

Mots clés

Mots clés contrôlés

Chémogénomique

Criblage pharmacologique

Frataxine

Dégénérescence (pathologie)

Aspect moléculaire

Friedreich, Maladie de

Mots clés libres

Ataxie de Friedreich

Neurophysiopathologie

Neurones sensitifs

Modèle

DRG

Frataxine

Fe-S

Mitochondries

AMPK

Criblage

Thérapies

Friedreich’s Ataxia

Neuropathophysiology

Sensory neurons

Model

DRG

Frataxin

Fe-S

Mitochondria

AMPK

Screening

Therapies

Résumé

L’ataxie de Friedreich (AF) est une maladie neurodégénérative rare autosomique récessive provoquant une ataxie spinocérébelleuse et sensitive associée à une cardiomyopathie. Les neurones sensitifs proprioceptifs des ganglions dorsaux rachidiens (DRG) sont primairement affectés. En cause, une mutation du gène FXN provoquant la sous-production de la frataxine (FXN), une protéine mitochondriale essentielle à la production des centres fer-soufre (Fe-S), cofacteurs essentiels pour la cellule. Afin d’étudier la neurophysiopathologie de l’AF, un modèle de culture primaire de neurones sensitifs déficient en FXN a été développé. Le travail de thèse a permis de caractériser le modèle et identifier de nouvelles voies affectées dans ces cellules en absence de FXN. Résumant l’ensemble des phénotypes biochimiques connus de l’AF, les neurones sensitifs déficients en FXN montrent un défaut de croissance lié à l’activation de la voie de l’AMPK et dépendant de l’expression de FXN. Le travail de thèse a également servi à développer une stratégie de criblage de molécules pharmacologiques, qui permettra d’identifier des composés permettant de remplacer la FXN dans les cellules.

Friedreich’s Ataxia (FA) is a rare neurodegenerative autosomal recessive disorder characterized by a spinocerebellar and sensory ataxia associated to a cardiomyopathy. Sensory proprioceptive neurons of the dorsal root ganglia (DRG) are primarily affected. The disease results from a mutation of the FXN gene, inducing a decreased expression of the frataxin (FXN), a mitochondrial protein essential for the synthesis of iron-sulfur (Fe-S) clusters, cofactors involved throughout the cell. In order to investigate FA neuropathophysiology, a model of primary cultures of sensory neurons deficient in FXN was developed. The PhD thesis allowed the characterization of the model and identification of new pathways involved in this cells in the absence of FXN. Recapitulating all the biochemical features associated to FA, frataxin-depleted neurons showed a growth defect linked to the activation of AMPK and depending on FXN expression. The PhD work also permitted the development of a pharmaceutical compound screening strategy, that will be used in the search for molecules replacing FXN function in these cells.