Stratégie d'endocytose non-physiologique de l'EGFR et de ciblage à base d’aptamères

Strategy of non-physiological EGFR endocytosis and aptamer-vectorization

• Auteur / Autrice : Elisabete Cruz Da Silva
• Direction : Maxime Lehmann, Laurence Choulier
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
• Date : Soutenance le 15/10/2020
• Etablissement(s) : Strasbourg
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire de bioimagerie et pathologies (Strasbourg ; 2018-....)
• Jury : Président / Présidente : Catherine-Laure Tomasetto
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Eva Faurobert
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Laura Cerchia, Fabrice Lalloué

Mots clés

Mots clés contrôlés

Gefitinib

Aptamères

Intégrines

Récepteurs du facteur de croissance épidermique

Thérapeutique

Glioblastome

Mots clés libres

Glioblastoma

Traffic endomembranaire

Récepteurs membranaires

Aptamères

Glioblastoma

Membrane trafficking

Cell surface receptors

Aptamers

Résumé

La progression du glioblastome (GBM), tumeur cérébrale la plus fréquente, est associée à la surexpression du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) et de l'intégrine α5β1. Par des études in vitro, nous proposons de nouvelles pistes pour améliorer les thérapies ciblant ces récepteurs et de nouveaux outils diagnostiques. 1) Nous avons montré que des médicaments, inhibiteurs de la tyrosine kinase de l’EGFR, comme le géfitinib, augmentent l'endocytose de l'EGFR et des intégrines et que l’inhibition de l'endocytose confère aux cellules une résistance contre le géfitinib. 2) Nous avons identifié et caractérisé un nouvel aptamère sélectif de l'intégrine α5β1 et aspirons à valider l’utilisation des aptamères ciblant α5β1 et l'EGFR comme outils de diagnostic pertinents dans le GBM. 3) Enfin, nous avons observé que le géfitinib augmente l'endocytose d’anticorps et d'aptamères anti-EGFR. Nos travaux positionnent i) le trafic endomembranaire en tant que cible thérapeutique, ii) les aptamères en tant que possibles outils diagnostiques et thérapeutiques, iii) le géfitinib en tant que co-traitement potentiel pour accroitre la délivrance d’agents (cyto-toxiques ou siRNA) à l’aide de vecteurs à base d’aptamères ou d’anticorps anti-EGFR.

The progression of glioblastoma (GBM), the most common brain tumor, is associated with overexpression of the epidermal growth factor receptor (EGFR) and the α5β1 integrin. Through in vitro studies, we are proposing new approaches to improve therapies targeting these receptors and new diagnostic tools. 1) We have shown that drugs inhibiting EGFR tyrosine kinase, such as gefitinib, increase EGFR and integrin endocytosis and that inhibition of endocytosis confers resistance to gefitinib. 2) We identified and characterized a novel selective α5β1 integrin aptamer and aim to validate the use of aptamers targeting α5β1 integrin and EGFR as relevant diagnostic tools in GBM. 3) Finally, we observed that gefitinib increases the endocytosis of anti-EGFR antibodies and aptamers. Our work highlights i) endomembrane trafficking as a therapeutic target, ii) aptamers as potential diagnostic and therapeutic tools, iii) gefitinib as a potential co-treatment to increase the delivery of drugs (toxic agents or siRNA) using vectors based on aptamers or anti-EGFR antibodies.