Mécanisme moléculaires du rôle protumorigénique de PPARgamma et RXRalpha dans les cancers de vessie

Molecular mechanisms of the role of PPARgamma and RXRalpha in bladder carcinogenesis

• Auteur / Autrice : Syrine Beji
• Direction : Natacha Rochel
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Science du vivant
• Date : Soutenance le 16/12/2020
• Etablissement(s) : Strasbourg
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (Strasbourg)
• Jury : Président / Présidente : Marc Ruff
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Natacha Rochel, Marc Ruff, Sébastien Fribourg, Frédérique Favier
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Sébastien Fribourg, Frédérique Favier

Mots clés

Mots clés contrôlés

Récepteur des rétinoïdes X type alpha

Récepteurs activés par les proliférateurs de peroxysomes

Dissertation universitaire

Tumeurs de la vessie urinaire

Récepteurs nucléaires (biochimie)

Cancer

Vessie

Mots clés libres

PPARg

RXRa

Cancer de vessie

Biologie Structurale

Biophysique

PPARg

RXRa

Bladder cancer

Structural Biology

Biophysics

Résumé

Les récepteurs activés par les proliférateurs de peroxysomes, PPARs, sont des facteurs de transcription membres de la famille des récepteurs nucléaires. PPARG est un régulateur clé de la différenciation des adipocytes, l’homéostasie du glucose, la sensibilisation de l’insuline, ainsi que la différenciation urothéliale. Il a été montré comme suppresseur de tumeurs mais il présente également un rôle protumorigénique dans les cancers de vessie. Afin d’avoir une meilleure compréhension des mécanismes moléculaires de régulation de la transcription par PPARg-RXRa et de comprendre les mécanismes étant à la base de l’activité protumorigénique de PPARg-RXRa dans ces cancers, mes travaux ont porté sur l’étude de structure-fonction de mutants de PPARg inactivateurs identifiés dans des tumeurs basales de cancers de vessie. Les résultats obtenus par l’utilisation de la cristallographie aux rayons-X et de méthodes biophysiques, nous ont permis de caractériser les interactions du récepteur avec des peptides de coactivateur et de corépresseur afin de révéler comment les mutations étudiées déstabilisent la conformation active du récepteur. La seconde partie s’intéresse à la caractérisation structurale par microscopie électronique du complexe humain entier PPARg-RXRa avec un fragment du coactivateur MED1 lié à son élément de réponse à l’ADN. Ces données de thèse fournissent des informations pour la conception de nouvelles stratégies thérapeutiques.

The peroxisome-proliferator-activated receptors, PPARs are non-steroidal nuclear receptors that are liganddependent transcription factors. They bound to their hormone responses elements on target DNA, as heterodimers with the retinoid X receptor (RXR). While PPARG has mainly been shown to be involved in adipogenesis and glucose homeostasis, more recent data indicate anti-proliferative and differentiation functions of PPARG notably it regulates urothelial differentiation. It has mainly been described as tumor suppressor, but it also displays a protumorigenic role in bladder cancer. For a better understanding of the molecular mechanisms regulating PPARg-RXRa transcription and protumorigenic activity of PPARg-RXRa in these cancers, my work focused on the structure-function study of inactivating PPARg mutants identified in basal bladder tumors. The results obtained by X-ray crystallography and biophysical methods allowed us to characterize the interactions of the nuclear receptor with coactivator and corepressor peptides, and to reveal how the studied mutations affect the active conformation of the receptor. The second part focuses on the structural characterization by electron microscopy of the whole human PPARg-RXRa complex with a fragment of the MED1 coactivator linked to its DNA response element. These thesis data provide information for the design of new therapeutic strategies.