Rôle de l'interaction GPVI/fibrinogène dans l’activation plaquettaire et dans la formation et la stabilisation des thrombi

Role of GPVI/Fibrinogen interplay in platelet activation, thrombus formation and stability

• Auteur / Autrice : Muhammad Usman Ahmed
• Direction : Pierre Mangin
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences pharmaceutiques - Pharmacologie - Pharmacocinétique
• Date : Soutenance le 18/12/2020
• Etablissement(s) : Strasbourg
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Biologie et pharmacologie des plaquettes sanguines : hémostase, thrombose, transfusion (Strasbourg)
• Jury : Président / Présidente : Patrice Laquerriere
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Pierre Mangin, Patrice Laquerriere, Christilla Bachelot-Loza, Marijke Bryckaert, Christian Gachet
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Christilla Bachelot-Loza, Marijke Bryckaert

Mots clés

Mots clés contrôlés

Hémostase

Thrombose

Thrombus

Activation plaquettaire

Mots clés libres

Plaquettes

Hémostase

Thrombose

GPVI

Platelet

Hemostasis

Thrombosis

GPVI

Résumé

La GPVI, un membre de la superfamille des immunoglobulines, est exprimée uniquement dans les plaquettes et les mégacaryocytes. Comme les patients déficients en GPVI souffrent d'une diathèse hémorragique très légère et que les souris déficientes en GPVI ne présentent pas un temps de saignement de la queue prolongé, la GPVI n'est pas considérée comme absolument essentielle pour l'hémostase. À l'inverse, l'absence ou le blocage du GPVI inhibe la formation de thrombi in vitro et dans plusieurs modèles expérimentaux de thrombose. Pour ces raisons, la GPVI est considérée comme une cible anti-thrombotique potentiellement sûre. L'objectif de mon travail de doctorat était de mieux caractériser le rôle de l'interaction GPVI/fibrinogène dans la formation d’un thrombus. Les principaux résultats que j'ai obtenus sont les suivants : i) le blocage pharmacologique de la GPVI favorise une désagrégation efficace des thrombi humains préformés sur du collagène ou sur du matériel de plaques d'athérome humain in vitro, ce qui a permis d'identifier un rôle non reconnu de la GPVI dans la stabilité des thrombi, ii) l’identification d’une différence d'espèce entre l’homme et la souris liée à la contribution de l'interaction de GPVI avec le fibrinogène dans la progression et la stabilité des thrombi et iii) enfin, j’ai fourni des preuves que la GPVI est plus important que FcγRIIA dans la régulation de l’'activation plaquettaire sur le fibrinogène, et joue ainsi un rôle prépondérant dans la croissance et la stabilité des thrombi.

GPVI belongs to the immunoglobulin superfamily. It is specifically expressed on platelets and megakaryocytes. Since GPVI-deficient patients suffer from a very mild bleeding diathesis and GPVI-deficient mice do not present a prolonged tail-bleeding time, GPVI is not absolutely required for hemostasis. Conversely, absence or blockade of GPVI inhibits thrombus formation in vitro and in several experimental thrombosis models. For these reasons, GPVI is considered as a potentially safe anti-thrombotic target. The aim of my PhD work was to characterize the role of the GPVI/fibrinogen interplay in thrombus formation. The main results I obtained are: i) pharmacological blockade of GPVI promotes efficient disaggregation of human thrombi pre-formed on collagen or on human atherosclerotic plaque material in vitro, identifying an unrecognized role of GPVI in thrombus stability, ii) identified a species difference between the human and mouse system related to the contribution of GPVI interplay with fibrinogen in thrombus progression and stability and iii) Finally, provided evidence that GPVI is more important than FcγRIIA in regulating platelet activation events post integrin αIIbβ3-mediated adhesion to fibrinogen, and thereby plays a prominent role in thrombus growth and stability.