Développement et caractérisation de nouveaux modèles murins de maladie à corps de Lewy

Development and characterization of new mouse models of dementia with Lewy bodies

• Auteur / Autrice : Estelle Schueller
• Direction : Anne-Laurence Boutillier
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Soutenance le 29/06/2020
• Etablissement(s) : Strasbourg
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire de neurosciences cognitives et adaptatives (Strasbourg)
• Jury : Président / Présidente : Stéphane Hunot
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Anne-Laurence Boutillier, Stéphane Hunot, Claire Paquet, Frédérique René
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Stéphane Hunot, Claire Paquet

Mots clés

Mots clés contrôlés

Phénotype

Alpha-synucléine

Génie génétique

Animaux de laboratoire

Démence à corps de Lewy

Physiopathologie

Maladies neurodégénératives

Mots clés libres

Maladie à corps de Lewy

Αlpha synucléine

Fibrilles

Cortex insulaire

Modèle murin

Caractérisation comportementale et anatomopathologique

Dementia with Lewy bodies

Αlpha synuclein

Fibrils

Insular cortex

Mouse model

Behavioral and anatomopathological characterization

Résumé

La maladie à corps de Lewy (MCL) est la seconde maladie cognitive neurodégénérative après la maladie d’Alzheimer. Les patients développent des troubles cognitifs et des caractéristiques du syndrome parkinsonien. Au niveau neuropathologique, les patients présentent des agrégats d’α-synucléine (α-syn), les corps de Lewy (CL), aussi retrouvés dans la MP. En début de pathologie, les CL sont diffus dans le cerveau des patients MCL, mais plus localisés dans le tronc cérébral et la substance noire dans la MP. Peu de modèles animaux de MCL sont décrits à ce jour. L’objectif de ce projet est de développer et caractériser des modèles murins de MCL. Nous avons phénotypé un modèle surexprimant l’α-syn humaine (hα-syn) dans les neurones matures (modèle SNCA). Ces souris présentent une atteinte frontale aux niveaux fonctionnel et anatomopathologique, qui correspondrait au stade prodromal de la MCL. Nous avons tenté d’amplifier les symptômes de ces souris en leur injectant des fibrilles d’hα-syn dans le cortex insulaire (CI). Leur phénotype comportemental n’a pas été aggravé, mais nous avons observé une propagation diffuse d’une forme pathologique d’α-syn à partir du CI.

Dementia with Lewy bodies (DLB) is the second cognitive neurodegenerative disease after Alzheimer’s disease (AD). DLB patients develop cognitive deficits as in AD, and one or more features of parkinsonism. At the neuropathological level, patients show α-syn aggregates called Lewy bodies (LB) which are also characteristic in Parkinson’s disease (PD). At DLB onset, LB are diffuse in the whole brain, whereas at PD onset they are more restricted to the brainstem and the substantia nigra. Only a few DLB animal models have been described. This project aims to generate and characterize new DLB mouse models. We have phenotyped a mouse model overexpressing the human α-syn (hα-syn) in neurons (SNCA model). We show that the mice develop behavioral and neuropathological frontal impairments, which seems to match the prodromal stage of DLB in humans. Based on clinical observations, we aimed to amplify SNCA mice symptoms by targeting the insular cortex with injection of hα-syn fibrils. SNCA mice did not show any worsening of the behavioral phenotype. However, we observed a great propagation of a pathological form of α-syn throughout insular cortex interconnected regions.