Etudes structurales et fonctionnelles des complexes de corégulation du récepteur de la vitamine D
Auteur / Autrice : | Sandra Chalhoub |
Direction : | Natacha Rochel |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie |
Date : | Soutenance le 12/06/2020 |
Etablissement(s) : | Strasbourg |
Ecole(s) doctorale(s) : | École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....) |
Partenaire(s) de recherche : | Laboratoire : Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (Strasbourg) |
Jury : | Président / Présidente : Jocelyn Ceraline |
Examinateurs / Examinatrices : Natacha Rochel, Jocelyn Ceraline, William Bourguet, Muriel Leromancer | |
Rapporteurs / Rapporteuses : William Bourguet, Muriel Leromancer |
Mots clés
Mots clés contrôlés
Résumé
Le VDR est un facteur de transcription activé par la fixation du calcitriol. VDR est une cible thérapeutique potentielle pour de multiples pathologies telles que les maladies auto-immunes, les maladies neuro-dégénératives et certains cancers. VDR forme un hétérodimère fonctionnel avec le récepteur nucléaire des rétinoïdes X, RXR, et module l’expression de gènes cibles par le recrutement sélectif de corégulateurs. Les données de la littérature sur le rôle de RXR et de son ligand, l’acide rétinoique 9cis (9cisRA), dans la régulation de la transcription contrôlée par VDR sont contradictoires. Dans une première partie, nous avons combiné des méthodes biophysiques et fonctionnelles pour caractériser l'effet du ligand de RXR sur l’activité du récepteur. Ces données ont permis de mieux comprendre le rôle joué par RXR et du 9cisRA dans les activités de VDR et de montrer que le 9cisRA administré conjointement au calcitriol n’a pas d’effet synergique mais qu’il peut moduler l’activité de régulation de certains gènes. La seconde partie s’intéresse à la caractérisation structurale, biophysique et fonctionnelle du ligand antagoniste ZK168281 de VDR et de son mécanisme d’action. Nous avons caractérisé l’effet de l’antagoniste sur l’interaction de VDR avec les corégulateurs et sur l’activité transcriptionnelle. Ces travaux ont mis en évidence un nouveau mécanisme d’action du ligand inhibant l’activité du récepteur.