Etudes structurales et fonctionnelles des complexes de corégulation du récepteur de la vitamine D

Structural and functional studies of the coregulatory complexes of the vitamin D nuclear receptor

• Auteur / Autrice : Sandra Chalhoub
• Direction : Natacha Rochel
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
• Date : Soutenance le 12/06/2020
• Etablissement(s) : Strasbourg
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale des Sciences de la vie et de la santé (Strasbourg ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (Strasbourg)
• Jury : Président / Présidente : Jocelyn Ceraline
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Natacha Rochel, Jocelyn Ceraline, William Bourguet, Muriel Leromancer
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : William Bourguet, Muriel Leromancer

Mots clés

Mots clés contrôlés

Récepteur calcitriol

Récepteurs X des rétinoïdes

Rétinoïdes

Structure chimique

Ligands (biochimie) -- Fixation

Mécanisme d'action

Complexes récepteur-ligand

Antagonistes

Récepteurs

Vitamines D

Mots clés libres

VDR

RXR

Calcitriol

9cisRA

Regulation de la transcription

Ligand antagoniste

ZK168281

Biophysique

VDR

RXR

Calcitriol

9cisRA

Transcription regulation

Antagonist ligand

ZK168281

Biophysics

Résumé

Le VDR est un facteur de transcription activé par la fixation du calcitriol. VDR est une cible thérapeutique potentielle pour de multiples pathologies telles que les maladies auto-immunes, les maladies neuro-dégénératives et certains cancers. VDR forme un hétérodimère fonctionnel avec le récepteur nucléaire des rétinoïdes X, RXR, et module l’expression de gènes cibles par le recrutement sélectif de corégulateurs. Les données de la littérature sur le rôle de RXR et de son ligand, l’acide rétinoique 9cis (9cisRA), dans la régulation de la transcription contrôlée par VDR sont contradictoires. Dans une première partie, nous avons combiné des méthodes biophysiques et fonctionnelles pour caractériser l'effet du ligand de RXR sur l’activité du récepteur. Ces données ont permis de mieux comprendre le rôle joué par RXR et du 9cisRA dans les activités de VDR et de montrer que le 9cisRA administré conjointement au calcitriol n’a pas d’effet synergique mais qu’il peut moduler l’activité de régulation de certains gènes. La seconde partie s’intéresse à la caractérisation structurale, biophysique et fonctionnelle du ligand antagoniste ZK168281 de VDR et de son mécanisme d’action. Nous avons caractérisé l’effet de l’antagoniste sur l’interaction de VDR avec les corégulateurs et sur l’activité transcriptionnelle. Ces travaux ont mis en évidence un nouveau mécanisme d’action du ligand inhibant l’activité du récepteur.

VDR is a transcription factor activated by binding calcitriol. VDR is a potential therapeutic target for multiple pathologies such as autoimmune diseases, neurodegenerative diseases and certain types of cancer. VDR forms a functional heterodimer with the nuclear retinoid X receptor RXR, and modulates the expression of target genes by the selective recruitment of coregulators. The data in the literature are contradictory on the role of RXR and its ligand, the 9cis retinoic acid, 9cisRA, in the transcription regulation induced by VDR. In a first part, we have combined biophysical and functional methods to characterize the effect of the RXR and its ligand in VDR activities. Our data showed that 9cisRA combined to calcitriol has no synergistic effect but it can modulate the regulatory activity of certain genes. The second part describes the structural, biophysical and functional characterization of the antagonist ligandof VDR, ZK168281, and its mechanism of action. We characterized the effect of ZK168281 on VDR interactions with coregulators and on transcriptional activity. This work revealed a new mechanism of action of the ligand inhibiting the activity of the receptor.