Synthèse de nouveaux conjugués fluorocarbonés pour augmenter la stabilité métabolique de peptides thérapeutiques ciblant les récepteurs couplés aux protéines G : application aux peptides apeline et spexine, étude mécanistique et évaluation biologique.

Synthesis of novel fluorocarbon-therapeutic peptide conjugates to increase the metabolic stability of GPCRs ligands : application to apeline and spexin, mechanism study and biological evaluation

• Auteur / Autrice : Sridevi Maalika Ramanoudjame
• Direction : Dominique Bonnet
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie thérapeutique
• Date : Soutenance le 30/10/2020
• Etablissement(s) : Strasbourg
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale des Sciences chimiques (Strasbourg ; 1995-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire d'innovation thérapeutique (Strasbourg ; 2009-....)
• Jury : Président / Présidente : Philippe Karoyan
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Sergio Mallart
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Philippe Karoyan, Gilles Subra

Mots clés

Mots clés contrôlés

Récepteurs couplés aux protéines G

Chimie pharmaceutique

Mots clés libres

Fluoro-peptides

RCPG

Stabilité plasmatique

ADME

Thérapie

Fluoro-peptides

Plasma stability

ADME

Therapy

GPCR

Résumé

Les peptides présentent un fort potentiel thérapeutique. En revanche, leur faible stabilité dans l’organismerend leur étude et leu r développement difficiles. Afin d’améliorer la stabilité plasmatique de peptides, il aété développé au laboratoire une nouvelle stratégie qui consiste en l’introduction d’une chainefluorocarbonée dans la séquence d’un peptide. Au cours de ce travail de thèse, nous avons étudié lesmécanismes conduisant à cette augmentation de stabilité dans le cas de l’apeline, un peptide possédant unintérêt potentiel pour le traitement des maladies cardiovasculaires. Cette stratégie de stabilisation aégalement été appliquée à la spexine, peptide ayant des propriétés analgésiques intéressantes. Ainsi, desétudes de relations structure-activité autour de ces peptides ont permis de montrer l’importance de lalongueur et de la nature de la chaine fluorocarbonée. Ce travail a également permis de concevoir de nouveauxdérivés biocompatibles à fort potentiel thérapeutique. Nous avons également développé une stratégieoriginale de synthèse des fluoro-peptides en solution par une réaction de bioconjugaison.

Peptide are macromolecules presenting a high therapeutic potential. The main limitation for their study anddevelopment as therapeutics is their low plasma stability. In order to increase therapeutic peptides’ stability,a novel strategy based on the incorporation of a fluorocarbon chain into the peptide’s sequence has beendeveloped in the laboratory. During this thesis, we studied the mechanism leading to this stability on a modelpeptide involved in cardiovascular diseases: apeline-17. This method has also been applied to spexine, apromising peptide in pain regulation. Structure-activity relationship studies on those two peptides showed theimportance of the fluorocarbon chain length and its nature. These studies allowed the development of newbiocompatible fluoro-peptides showing a high therapeutic potential. We also developed an original solutionphase fluoro-peptide synthesis strategy using a bioconjugation reaction fluoro-peptide synthesis strategy.