Conjugués peptide-polymère : synthèse divergente par amorçage à partir de peptides

Peptide-polymer conjugates : divergent synthesis from the initiating peptides

• Auteur / Autrice : Valentin Puchelle
• Direction : Philippe Guégan
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie des polymères
• Date : Soutenance le 29/09/2020
• Etablissement(s) : Sorbonne université
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Physique et chimie des matériaux (Paris)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut parisien de chimie moléculaire (2009-....)
• Jury : Président / Présidente : Laurence Rozès
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Nicolas Illy, Sylvie Boileau, Fabienne Barroso
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Stéphane Carlotti, Jacques Penelle

Mots clés

Mots clés contrôlés

Polyéthers

Polymérisation par ouverture de cycle

Polymères

Peptides

Mots clés libres

Peptide

Conjugués peptide-polymère

Polymérisation anionique par ouverture de cycle

Base phosphazène

Polyéthers

Peptide

Peptide-polymer conjugates

Anionic ring-opening polymerization

Résumé

L’utilisation de peptides pour des applications biomédicales reste limitée, en raison de leur courte demi-vie biologique. Le greffage de polymères aux peptides a conduit à l’amélioration des propriétés du peptide. Les conjugués peptide-polymère peuvent être synthétisés par méthode convergente ou divergente. Alors que la première approche conduit à de faibles rendements, la deuxième est limitée à la polymérisation de monomères vinyliques. Nous proposons une méthode de synthèse divergente des conjugués, basée sur la fonctionnalisation des liaisons peptidiques, via le greffage de polyéthers. En effet, la polymérisation anionique par ouverture de cycle (AROP) des epoxides, à partir d’amorceurs amide, à été démontrée. Cette méthode polyvalente donne accès à des chaines de type PEG sans activation préalable. Les fonctions NH des amides de peptides ont été déprotonnées par une base phosphazène pour générer un amorceur de l’AROP. Des dipeptides cycliques (DKP) ont d’abord été utilisés pour démontrer la fonctionnalisation des fonctions NH. Des conditions de polymérisation ont été identifiées pour synthétiser de manière contrôlée des chaînes de polymères fonctionnalisées par une DKP. Le même système d’amorçage a été appliqué à un dipeptide, et des conjugués ont pu être synthétisés. Des essais ont été menés sur un tripeptide protégé et non protégé, mais se sont révélés peu concluants.

Peptides as drugs are facing drawbacks such as short in-vivo half life and low resistance to enzymes, which limits a larger scale use. To overcome these shortcomings, conjugation of polymers to peptides leads to improvements of pharmacokinetic properties of the peptide. Peptide-polymers conjugates are synthesized either by convergent or divergent synthesis. While the first strategy faces low yields, the second one is limited to vinyl-based polymers. We aim to functionalize peptides on amide bonds by divergent synthesis of polyether from the peptide. Anionic Ring-Opening Polymerization (AROP) of epoxides has already proven to be feasible, from amide-based initiators. The approach is polyvalent and gives access to PEG-like polymers without activation of peptides prior synthesis. In this project, NH amide functions from small peptides were deprotonated by phosphazene base to generate an AROP initiator. First, cyclic dipeptides, were used to demonstrate the possible functionalization on NH functions. Polymerization conditions were identified for a controlled AROP, to afford polymers end-capped by a DKP. Initiator’s complexity was increased to protected linear dipeptide. Similar initiating system was used as previously, and conjugates could actually be synthesized. Initiating capacities of tri-peptides and protected tri-peptides were also investigated but were found to be inefficient.