Diversité des effets de la nicotine sur les neurones dopaminergiques de l’aire tegmentale ventrale

Diversity of nicotine effects on the dopamine neurons of the ventral tegmental area

• Auteur / Autrice : Claire Nguyen
• Direction : Philippe Faure
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Soutenance le 30/10/2020
• Etablissement(s) : Sorbonne université
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Cerveau, cognition, comportement (Paris ; 1992-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Neurosciences Paris-Seine (2014-....)
• Jury : Président / Présidente : Rachel Sherrard
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Serge Ahmed, Laurent Venance
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Patricia Bonnavion, François Georges

Mots clés

Mots clés contrôlés

Récepteurs nicotiniques

Effets physiologiques

Nicotine

Système de récompense cérébrale

Souris de laboratoire

Prise de décision

Neurones dopaminergiques

Mots clés libres

Addiction nicotinique

Amygdale

Noyau accumbens

Système dopaminergique

Anxiété

Prise de décision

Aire tegmentale ventrale

Renforcement

Nicotine

Amygdala

Nucleus Accumbens

Dopaminergic system

Anxiety

Decision making

Ventral tegmental area

Reinforcement

Résumé

Le système dopaminergique (DA) de l’aire tegmentale ventrale (VTA) est fortement impliqué dans les apprentissages par renforcement et dans l'initiation de la consommation de drogues d’abus. Ces dernières détournent ces fonctions d’apprentissage, de telle sorte que les effets positifs des drogues sont surévalués aux dépends des récompenses naturelles. La nicotine, principal composé addictif du tabac, exerce ses effets renforçants par son action sur les récepteurs nicotiniques de l'acétylcholine. En s’y liant, elle augmente l’activité des neurones DA, et entraîne une libération DA accrue dans la VTA et ses structures cibles. Mon travail de thèse adresse la question de la variabilité des réponses DA induites par une injection de nicotine et des changements comportementaux associés à son usage chronique. La première partie a visé, en combinant électrophysiologie in vivo et traçage de voies, à caractériser une sous-population de neurones DA inhibés par une injection de nicotine. J'ai ainsi démontré que deux sous-populations de neurones DA répondant respectivement par une activation ou une inhibition à la nicotine ont des sites de projection distincts, et médient des effets renforçants et aversifs. La seconde partie de mon travail porte sur les bases neurophysiologiques qui sous-tendent les comorbidités entre l’addiction à la nicotine et les manifestations pathologiques associées, en proposant la dopamine comme substrat commun. On démontre que l’augmentation d’activité des neurones DA après une exposition chronique à la nicotine provoquerait des perturbations dans le comportement de choix chez la souris, et une sensibilité accrue à la valeur de récompense.

The initiation of an addiction involves the dopamine system (DA), and particularly the ventral tegmental area (VTA) which contributes to the processing of reinforcement learning. Drugs hijack these functions, leading to an overvaluation of the drug reward at the expense of natural rewards. Nicotine, the main addictive compound of tobacco, exerts its reinforcing effects through its action on nicotinic acetylcholine receptors, in turn increasing the activity of DA neurons in the VTA and DA release in downstream targets. My thesis work addresses the issue of variability in VTA DA neuron responses to nicotine, and behavioral changes associated with its chronic use. The first part aimed, by combining in vivo electrophysiology in anesthetized mice and retrograde tracing, to characterize a sub-population of DA neurons inhibited by nicotine injection. I thus demonstrated that the two subpopulations of DA neurons characterized by their activation or inhibition in response to nicotine have distinct projection sites, and respectively mediate reinforcing and aversive effects of the drug. The second part of my work focused on the neurophysiological bases underlying co-morbidities between nicotine addiction and associated pathological behavioral manifestations, proposing DA as a common substrate. I showed that increased DA neuron activity following chronic nicotine exposure causes perturbations in choice behavior in mice, likely by increasing sensitivity to reward value.