Le rôle fonctionnel et les différences liées au sexe des macrophages résidents dans la vessie lors d'une infection urinaire

Functional role and sex-based differences of bladder resident macrophages in infection

• Auteur / Autrice : Livia Lacerda Mariano
• Direction : Molly A. Ingersoll
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immunologie
• Date : Soutenance le 04/09/2020
• Etablissement(s) : Sorbonne université
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Physiologie, Physiopathologie et Thérapeutique (Paris ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut Pasteur (Paris). Unité d'Immunobiologie des cellules dendritiques
• Jury : Président / Présidente : Christophe Combadière
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Philippe Bousso, Mélanie Hamon
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Sabra L. Klein, Calum C. Bain

Mots clés

Mots clés contrôlés

Macrophages

Facteurs sexuels

Aspect immunologique

Appareil urinaire -- Infections

Mots clés libres

Macrophage

Inflammation

Infection urinaire

Différences liées au sexe

Vessie

UPEC

Macrophage

Inflammation

Urinary tract infection

Sex differences

Bladder

UPEC

Résumé

Les infections urinaires (IU) sont la 2eme infection la plus fréquente, touchent surtout les femmes et sont principalement causées par E. coli uropathogène (UPEC). Les macrophages, dans la vessie sont les principales cellules pour acquérir l’UPEC pendant l’IU. On a identifié deux types de macrophages dans la vessie avec des profils d'expression distincts. Étant donné leur localisation distincte, on les a appelés MacM (muscle) et MacL (lamina propria). Pendant l'IU, les MacL meurent, tandis que les MacM acquièrent plus d’UPEC et deviennent anti-inflammatoire. Après la résolution, les macrophages sont partiellement remplacés par des cellules dérivées de monocytes. L'épuisement de macrophages avant une 2eme l’IU est en corrélation avec une réponse immunitaire de type 1 et une meilleure résolution. En étudiant les différences entre les sexes en matière d’IU, on a découvert que si les deux sexes sont également colonisés, les souris femelles présentent une réponse inflammatoire plus robuste que les souris mâles, qui n’éliminent pas l’IU. La testostérone ou la neutralisation de l'IL-17 chez les souris femelles annule la résolution de l’IU. Chez les deux sexes, l'estradiol augmente la phagocytose par les cellules immunitaires et non immunes. Ensemble, mes travaux font progresser nos connaissances sur la réponse immunitaire à l’IU chez les deux sexes.

Urinary tract infections (UTI) are the second most common infection, predominantly impact women, and are primarily caused by uropathogenic E. coli (UPEC). Macrophages, the largest population of immune cells in the bladder, are the main antigen-presenting cells to acquire bacteria during UTI. We identified two macrophage subsets resident in the bladder with distinct RNA and protein expression profiles. Given their distinct localization, we named them MacM (muscle) and MacL (lamina propria). During UTI, MacL macrophages die rapidly, while MacM macrophages acquire more bacteria and polarize to an anti-inflammatory profile. After resolution of infection, macrophages are partially replaced by monocyte-derived cells, taking on expression profiles. Macrophage subset depletion prior to a second infection correlates with a greater type 1 immune response and improved bacterial clearance. Investigating immune-related sex differences in UTI, we found that while both sexes are equally colonized with UPEC, female mice mount a more robust inflammatory response than male mice, which fail to clear infection. Testosterone treatment or IL-17 neutralization in female mice abrogates resolution of infection. In both sexes, estradiol increases bacterial burden and uptake by immune and non-immune cells during UTI. Together, my work advances our knowledge of the immune response to UTI in both sexes.