Modélisation mathématique des agrégats de p62 et d’ubiquitine impliqués dans l’autophagie cellulaire

Mathematical Modelling of p62-Ubiquitin aggregates involved in cellular autophagy

• Auteur / Autrice : Julia Delacour
• Direction : Marie Doumic, Christian Schmeiser
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Mathématiques appliquées
• Date : Soutenance le 14/12/2020
• Etablissement(s) : Sorbonne université en cotutelle avec Universität Wien
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences mathématiques de Paris centre (Paris ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire Jacques-Louis Lions (Paris ; 1997-....)
• Jury : Président / Présidente : Béatrice Laroche
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Luís Almeida, Sascha Martens
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Mostafa Adimy, Silvia Cuadrado Gavilán

Mots clés

Mots clés contrôlés

Modèles mathématiques

Autophagie

Équations aux dérivées partielles

Mots clés libres

Autophagie cellulaire

Équations différentielles ordinaires

Équations différentielles partielles

Systèmes dynamiques

Blow-up

Équations de transport-coagulation

Cellular autophagy

Ordinary differential equations

Partial differential equations

Dynamical systems

Blow-up

Transport-coagulation equations

Résumé

Cette thèse vise à modéliser l'agrégation de matériel cytoplasmique ubiquitiné par des oligomères de p62, qui constitue une étape importante dans le processus d’autophagie cellulaire. Un nouveau modèle mathématique pour la dynamique de ces agrégats hétérogènes sous la forme d'un système d'équations différentielles ordinaires est obtenu et analysé. La contribution principale de ce nouveau modèle repose sur le fait que deux différents types de particules sont considérées, à savoir p62 et Ubiquitin, liées l'une à l'autre sous une forme très particulière, qui accroît drastiquement le niveau de complexité du modèle comparé à des modèles plus classiques. Dans une première partie, on identifie trois régimes dépendants des paramètres. Dans le premier régime, les agrégats sont instables. Dans le second, leur taille est bornée à une valeur limite. Enfin, dans le troisième régime, leur taille croît tant que les particules du milieu sont en abondance. Les limites de ces régimes tout comme la taille limite du second cas peuvent être calculées explicitement. La croissance dans le troisième cas (quadratique en temps) peut aussi être explicitée par des méthodes asymptotiques formelles. Les résultats qualitatifs sont illustrés par des simulations numériques. Une comparaison avec des résultats expérimentaux récents permets une paramétrisation partielle du modèle. Dans une deuxième partie, une analyse partielle de ce modèle est réalisée utilisant des outils issus de la théorie des systèmes dynamiques. La stabilité locale du régime où les agrégats sont instables est prouvée via la méthode blow-up. La croissance quadratique du troisième régime est aussi prouvée localement via une analyse de perturbation géométrique singulière. La fin de la thèse est consacrée à l'amélioration du modèle précédent. En s'appuyant sur des observations biologiques, un terme de coagulation est ajouté, ce qui conduit à un modèle de croissance coagulation, dont la complexité est prohibitive. C'est pourquoi une version simplifiée où les agrégats sont décrits uniquement par un paramètre est formulée grâce à une analyse multi-échelle. En conclusion, une étude élémentaire des équations de croissance-coagulation unidimensionnelles est réalisée.

This thesis aims to model the aggregation of ubiquitinated cargo by oligomers of the protein p62, which is an important preparatory step in cellular autophagy. A new mathematical model for the dynamics of these heterogeneous aggregates in the form of a system of ordinary differential equations is derived and analyzed. The main contribution of this new model lies on the fact that we are considering two different particles, namely p62 and Ubiquitin, attaching to each other in a very specific way, which increases drastically the complexity level of the model compared to classical ones. In a first part, three different parameter regimes are identified, where either aggregates are unstable, or their size saturates at a finite value, or their size grows indefinitely as long as free particles are abundant. The boundaries of these regimes as well as the finite size in the second case can be computed explicitly. The growth in the third case (quadratic in time) can also be made explicit by formal asymptotic methods. The qualitative results are illustrated by numerical simulations. A comparison with recent experimental results permits a partial parametrization of the model. In a second part, a partial analysis of this model using dynamical systems tools is also made. The local stability of the regime where the aggregates are unstable is proved using blow-up. The locally quadratic growth in the third regime is also proved using geometric singular perturbation analysis. The end of the thesis is dedicated to the improvement of the former model. Based on biological observations, a coagulation term is added, which leads to a prohibitively complex growth-coagulation model. This is why a simplified version based on a multiscale analysis is formulated where aggregates are only described by one parameter. To conclude, a first basic study of unidimensional growth-coagulation equations is made.