Développement de nouvelles molécules antibactériennes : pharmacomodulation, synthèse et études biologiques

par Fatma Abdmouleh

Thèse de doctorat en Chimie

Sous la direction de Clotilde Ferroud et de Mamdouh Ben Ali.

Soutenue le 19-12-2020

à Sorbonne université en cotutelle avec École nationale d'ingénieurs de Sfax (Tunisie) , dans le cadre de École doctorale Chimie moléculaire de Paris Centre (Paris) , en partenariat avec Laboratoire de Génomique, bioinformatique et chimie moléculaire (Paris) (laboratoire) .

Le président du jury était Tahar Mechichi.

Le jury était composé de Mossadok Ben-Attia, Philippe Karoyan, Maité Sylla, Mehdi El Arbi.

Les rapporteurs étaient Françoise Dumas, Mondher Mejri.

mots clés

• Bisacodyl
• Triarylméthanes
• Triarylméthanes pégylés
• Triarylméthanes aminés
• Activité antimicrobienne
• Activité antibiofilm
• Tamoxifène
• Résistance aux antibiotiques
• Bactéries -- Effets des médicaments
• Biomolécules actives
• Criblage pharmacologique
• Chimie pharmaceutique

Résumé

Aujourd’hui la résistance aux antibiotiques constitue l’une des plus graves menaces pesant sur la santé mondiale. La résistance bactérienne est en progression rapide avec en parallèle une diminution de la découverte de nouveaux agents thérapeutiques. Face à l’urgence de trouver de nouvelles alternatives, de préserver les médicaments existants et de limiter la progression des résistances dans l’environnement, nous nous sommes orientés au cours de ce projet vers la recherche et l’identification de nouvelles molécules à visée antibactérienne. Dans le cadre de ces travaux nous nous sommes intéressés particulièrement à la conception d’une série de molécules analogues du bisacodyl, un médicament laxatif possédant une activité antibactérienne. Ceci nous a menés à la synthèse de triarylméthanes pégylés et aminés. L’activité antibactérienne des composés synthétisés a été évaluée contre des souches de microorganismes à Gram (+) et à Gram (-). L’activité biocide a été également étudiée contre les souches Staphylococcus aureus et Vibrio. Les résultats biologiques obtenus nous ont permis d’identifier quelques structures contenant le scaffold triarylméthane potentiellement intéressantes pour des thérapies antibactériennes.

mots clés

• Bisacodyl
• Triarylmethanes
• PEGylated triarylmethanes
• Aminated triarylmethanes
• Antimicrobial activity
• Antibiofilm activity
• Tamoxifen

Titre traduit

Developement of new antibacterial molecules : pharmacomodulation, synthesis and biological studies

Résumé

Antibiotic resistance is one of the most serious threats to global health. The bacterial resistance is increasing rapidly, with a parallel decrease in the discovery of new therapeutic agents. Faced with the urgent need to find new alternatives, in order to limit the spread of resistance in the environment, our project focus on the research and the identification of new molecules for antibacterial purposes. As part of this work, we were particularly interested in the design of series of analogous molecules of bisacodyl, a laxative drug with antibacterial activity. This led us to develop pegylated and amino triarylmethanes. The antibacterial activity of the synthesized compounds was evaluated against Gram (+) and Gram (-) microorganisms. The biocidal activity was also studied against Staphylococcus aureus and Vibrio strains. The biological results obtained allowed us the identification of some structures containing triarylmethane scaffold potentially interesting for antibacterial therapies.