Etude de l’effet d’un traitement par Faecalibacterium prausnitzii dans un modèle pré-clinique d’atteintes colorectales radio-induites

Study of Faecalibacterium prausnitzii treatment effect in a preclinical model of radiation-induced colorectal injuries

• Auteur / Autrice : Alexia Lapière
• Direction : Marc Benderitter, Jean-Marc Chatel
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Physiologie, physiopathologie et thérapeutique
• Date : Soutenance le 21/02/2020
• Etablissement(s) : Sorbonne université
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Physiologie, Physiopathologie et Thérapeutique (Paris ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de Radioprotection et de Sûreté Nucléaire (Fontenay-aux-Roses ; 2002-....)
• Jury : Président / Présidente : Harry Sokol
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Eric Deutsch, Claire Cherbuy
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Xavier Treton, Anne-Judith Waligora-Dupriet

Mots clés

Mots clés contrôlés

Probiotiques

Dysbiose

Flore intestinale

Cellules stromales mésenchymateuses

Effets des rayonnements

Côlon

Radiothérapie -- Complications (médecine)

Mots clés libres

Faecalibacterium prausnitzii

Côlon

Radiothérapie

Pelvic Radiation Disease

Microbiote

Pré-clinique

Probiotique

Faecalibacterium prausnitzii

Colon

Radiotherapy

Pelvic Radiation Disease

Microbiota

Preclinical

Probiotic

Résumé

La radiothérapie (RT) est le traitement incontournable dans le traitement de cancers pelviens, mais l’irradiation des tissus colorectaux environnant la tumeur entraîne des effets secondaires. Le nombre croissant de patients développant des complications après radiothérapie pelvienne, a mené à la définition d’une pathologie en 2010, la «Pelvic Radiation Disease». Après RT, la diversité du microbiote intestinal est modifiée. La population de Faecalibacterium prausnitzii (Fprau), bactérie importante pour le maintien de la barrière colique, est diminuée. L’objectif de cette thèse est d’analyser la capacité de Fprau à réduire de façon préventive les atteintes coliques radio-induites. L’effet de l’administration de 109 CFU de Fprau est étudié 3 jours, 7 jours (court terme) et 4 semaines (long terme) après une irradiation colorectale de 29Gy. L’intégrité de la barrière colique et les paramètres inflammatoires ont été évalués in vivo par des analyses morphométriques, histologiques et immunohistologiques de la muqueuse colique, et fonctionnelle par l’analyse ex vivo de la perméabilité colique en chambre d’Ussing. L’administration de Fprau induit une diminution des atteintes structurales (J3) et de la taille de l’ulcération (J7) de la muqueuse colique après irradiation. A J3 après irradiation, Fprau inhibe l’augmentation radio-induite de la perméabilité colique. Il semble que Fprau agisse par une activation ciblée de la réponse inflammatoire. A long terme, après avoir testé différentes modalités d’administration de Fprau, aucun effet thérapeutique n’est observé. Les résultats de l’efficacité thérapeutique de Fprau à court terme montrent l’intérêt de son application en clinique.

Pelvic cancers are mostly treated by radiotherapy (RT). Radiation of healthy tissues surrounding tumor leads to side effects. Late onset of specific symptoms led to the definition of a pathology, called Pelvic Radiation Disease (PRD), in 2010. These side effects could be the consequence of a high inflammatory process induced in colon and rectum, after the rupture of intestinal barrier. RT induces changes in the intestinal microbiota diversity. Indeed, Faecalibacterium prausnitzii (Fprau), which has a key role in the colonic homeostasis, is decreased. This thesis aim is to assess Fprau radio-protective potential for patients undergoing pelvic RT, by preventing colonic injuries occurrence. We studied the effect of daily 109 CFU Fprau administration, 3 days, 7 days (short term) and 4 weeks (long term) after a 29Gy colorectal irradiation in a rat model. Colonic barrier integrity and inflammatory parameters were assessed by in vivo colonic mucosa morphometric, histologic and immunohistologic analysis, and Ussing chamber method was used to evaluate functional ex vivo colonic permeability. Fprau treatment induces reduction of structural damages (3 days) and of ulceration length (7 days). Fprau administration also reduces radiation-induced colonic permeability and neutrophils infiltration 3 days after irradiation. It seems that Fprau therapeutic efficiency is due to specific activation of inflammatory response. Long term Fprau administration (4 weeks), after having tested several administration modalities, didn’t show any therapeutic effect on radiation-induced injuries. Based on our findings on short term therapeutic efficiency of Fprau, clinical application could be considered.