Interaction entre nœuds de Ranvier et microglie durant la remyélinisation

Microglia-nodes of Ranvier interaction during repair

• Auteur / Autrice : Thomas Roux
• Direction : Catherine Lubetzki, Anne Desmazières
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Soutenance le 16/12/2020
• Etablissement(s) : Sorbonne université
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Cerveau, cognition, comportement (Paris ; 1992-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut du cerveau (Paris ; 2009-....)
• Jury : Président / Présidente : Alain Trembleau
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Roberta Magliozzi, Etienne Audinat
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Alain Bessis, Christine Stadelmann

Mots clés

Mots clés contrôlés

Étiologie

Sclérose en plaques

Cellules -- Interaction

Différenciation (biologie)

Oligodendrocytes

Myélinisation

Microglie

Démyélinisation

Noeuds de Ranvier

Mots clés libres

Noeuds de Ranvier

Microglie

Remyélinisation

Sclérose en plaques

Shadow plaques

Différenciation oligodendrogliale

Nodes of Ranvier

Microglia

Remyelination

Multiple sclerosis

Shadow plaques

Neuron-glial crosstalk

Résumé

La sclérose en plaques est une maladie inflammatoire démyélinisante et neurodégénérative du système nerveux central. De nouvelles thérapeutiques favorisant remyélinisation et neuroprotection sont nécessaires. Les nœuds de Ranvier sont connus comme une cible immunitaire préférentielle lors de la démyélinisation et il a été démontré qu'ils peuvent se reconstituer tôt avant même la remyélinisation. En outre, les cellules microgliales, sont des régulateurs majeurs de la remyélinisation, en soutenant la survie neuronale et en favorisant la différenciation oligodendrogliale. Le rôle de l’interaction entre les neurones et la microglie pendant la remyélinisation est cependant inconnu. Notre but a été de caractériser les interactions entre la microglie et les nœuds de Ranvier, notamment pendant la remyélinisation. Nous avons montré des interactions microglies-nœuds stables, qui sont renforcées lors de la remyélinisation. Ces interactions dépendent de l'activité neuronale et des courants potassiques existants aux nœuds. Nous avons également montré que l'inhibition des contacts nœud-microglie était en corrélation avec une diminution du switch microglial vers un phénotype pro-régénératif et une diminution du taux de remyélinisation. Nous avons également observé des interactions nœuds-microglie dans des tissus humains contrôle et SEP. Elles sont diminuées dans la substance blanche d'apparence normale. La microglie dans son phénotype homéostatique réapparaît dans les « shadow plaques » malgré la persistance d’un phénotype microglial inflammatoire. L'interaction nœud-microglie y est également rétablie.

Multiple sclerosis (MS) is a central nervous system (CNS) inflammatory demyelinating disease, which leads to neurodegeneration, without any available treatment able to slow associated progressive handicap. Thus, new molecules enhancing repair and neuroprotection are an unmet need. Nodes of Ranvier are known as a preferential immune target during demyelination and it was shown that they can recluster early at the onset of remyelination, suggesting they could participate in repair. Furthermore, microglia, the resident immune cells of the CNS, have been shown to be major regulators of remyelination, by supporting neuronal survival and promoting oligodendroglial lineage differentiation. How the crosstalk between neurons and microglia can affect microglial behavior and remyelination is however unknown. We aimed at deciphering the interactions between microglia and nodes of Ranvier, in particular in repair. We showed stable microglia-nodes interactions, which are further reinforced during remyelination. This interaction depends on neuronal activity and related potassium fluxes. We also showed that inhibiting node-microglia contacts correlates with a diminution of the microglial switch towards a pro-repair state and with a decreased remyelination. Node-microglia interactions have also been observed in human control and MS tissues. They are altered in normal appearing white matter of MS tissues. Homeostatic microglia reappear in shadow plaques despite the persistence of inflammatory microglia and node-microglia interaction is restored following nodal reclustering in these areas.