Etude statique et dynamique de l’immunome dans les pathologies autoimmunes et inflammatoires chroniques

Static and dynamic investigations of the immunome in human autoimmune diseases

• Auteur / Autrice : Roberta Lorenzon
• Direction : David Klatzmann, Patrice Cacoub
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immunologie
• Date : Soutenance le 21/12/2020
• Etablissement(s) : Sorbonne université
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Physiologie, Physiopathologie et Thérapeutique (Paris ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Immunologie, immunopathologie, immunothérapie (Paris ; 2009-....)
• Jury : Président / Présidente : Christian Funck-Brentano
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Seiamak Bahram
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Laurent Chiche, Thierry Martin

Mots clés

Mots clés contrôlés

Études cliniques

Lymphocytes T régulateurs

Nosologie

Thérapeutique

Maladies auto-inflammatoires

Étiologie

Maladies autoimmunes

Mots clés libres

Maladies auto-immunes et auto-inflammatoires

Lymphocytes T régulateurs

IL-2

Essai de phase précoce

Données omiques

Immunologie de systèmes

Autoimmune and autoinflammatory diseases

Treg

IL-2

Early phase testing

Omics datas

Systems immunology

Résumé

Les maladies auto-immunes et auto-inflammatoires (MAI) représentent un problème scientifique extraordinaire. Étant donné la complexité des MAI et la nécessité de disposer de marqueurs de diagnostic, de pronostic, d'activité de la maladie et de réponse à la thérapie, il est nécessaire d'avoir une approche holistique qui prend en compte tous les acteurs de ce processus. Nous avons appliqué cette approche holistique à une étude observationnelle (TRANSIMMUNOM), ainsi qu’à des études interventionnelles (DF-IL2 et TRANSREG). L'objectif principal du projet TRANSIMMUNOM est de revisiter la nosologie de plusieurs MAI avec une approche « atlas » incluant 1000 participants avec différentes MAI et des volontaires sains. Un effort important a été apporté pour concevoir un Case Report Form approprié. Nous avons sélectionné, organisé et harmonisé plus de 5000 variables multiparamétriques codées. L'approche holistique appliqué à des études interventionnelles nous a permis: i) de déterminer la dose et modéliser le schéma optimal d'IL-2 (DF-IL2), ii) de constater que les fables doses d'IL-2 (fd d’IL-2) induisent une activation accrue de cellules Treg dans différentes MAI, iii) les fd d’IL-2 sont bien tolérées quelle que soit la MAI et la thérapie de fond et iv) les fd d’IL-2 ont une efficacité clinique dans un groupe de patients très hétérogènes.Nous avons démontré que l'intégration de ce type d'approche est très utile dans des essais de phase précoce. La méthodologie de nos essais peut être appliquée en pratique clinique courante pour étudier la population des patients « tout-venant » et pour tester de nombreux médicaments en cours de développement dans les MAI.

Autoimmune and inflammatory diseases (AIID) represent an extraordinary scientific problem. Given the complexity of AIID and the need of markers for diagnosis, prognosis, disease activity and response to therapy, a holistic approach that takes into account all the actors in this process is needed. We have applied this holistic approach to an observational study (TRANSIMMUNOM), as well as interventional studies (DF-IL2 and TRANSREG).The main objective of the TRANSIMMUNOM project is to revisit the nosology of several AIID with an ''atlas'' approach including 1000 participants affected by different AIID and healthy volunteers. A major effort has been done to design an appropriate Case Report Form. We selected, organised and harmonised more than 5000 coded multiparametric variables. The holistic approach applied to interventional studies allowed us: i) to determine the dose and modelize the optimal IL-2 regimen (DF-IL2), ii) to find that low dose IL-2 (ld IL-2) induce Treg cells activation in different AIID, iii) ld IL-2 are well tolerated in all AIID tested and with different background therapies and iv) ld IL-2 have clinical efficacy in a very heterogeneous group of patients. We have shown that the integration of this type of approach is very useful in early phase clinical trials. The methodology of our trials can be applied in routine clinical practice to study the 'all-patient' population and to test many drugs under development in AIID.