Thèse soutenue

Dévoilement du potentiel du 3’UTR de l’USP18 en tant qu’élément régulateur dupliqué dans le chr22q11.21 humain
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Auteur / Autrice : Erminia Rubino
Direction : Sandra Pellegrini
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Immunologie
Date : Soutenance le 29/10/2020
Etablissement(s) : Sorbonne université
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale physiologie, physiopathologie et thérapeutique
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut Pasteur (Paris). Signalisation des cytokines (2015-....)
Jury : Président / Présidente : Rozen Le Panse
Examinateurs / Examinatrices : Marina Pinskaya, Anu Bashamboo, Ulrich Kalinke
Rapporteurs / Rapporteuses : Céline Morey, Gilles Uzé

Résumé

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L'USP18 agit comme un gardien de porte de la signalisation de l’IFN de type I, en se liant au complexe récepteur IFN / JAK et en bloquant la réponse à l'IFN à la fois constitutif et induit. L'USP18 représente un déterminant clé de la réactivité à l'IFN et donc du niveau des ISG dans un type de cellule donné. En plus, dans des types de cellules spécifiques l'USP18 contrôle le seuil d'activation cellulaire et influence la fonction des cellules immunitaires. Dans l’idée que les miARNs peuvent contribuer à la régulation de l’USP18 basale d’une manière spécifique dans différentes cellules, nous avons cherché à identifier et à caractériser les miARNs ciblant le 3’UTR de USP18. Nous avons décrit ici trois de ces miARNs capables de réduire les niveaux d'ARNm et de protéine de l'USP18. Nous avons trouvé ces miARNs enrichis dans les monocytes humains où ils peuvent participer à la fixation du seuil de réactivité à l'IFN. Au cours de l'étude, nous sommes tombés sur l'existence de plusieurs copies de 3'UTR résidant toutes dans le chr22q11.21, ce qui nous a conduit à deux familles de longs ARN intergéniques non codants (lincRNAs) portant des séquences USP18 3'UTR, et nous avons caractérisé leur séquence et leur profil d'expression dans les tissus humains. L'un d'eux, nommé linc-UR-B1, était uniquement et fortement exprimé dans les cellules germinales méiotiques et post-méiotiques, où il est en corrélation positive avec les niveaux d'USP18. Dans l'ensemble, nos résultats soulèvent pour la première fois la possibilité qu'un réseau d'ARN non codant puisse participer activement à affiner le niveau de l’USP18 basale dans des types de cellules et où la réactivité de l'IFN doit être strictement contrôlé.