Thèse soutenue

Modélisation cardiaque des myopathies myofibrillaires à l'aide de cellules souches pluripotentes induites pour explorer la pathogenèse cardiaque
FR  |  
EN
Accès à la thèse
Auteur / Autrice : Yeranuhi Hovhannisyan
Direction : Onnik Agbulut
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Physiologie, physiopathologie et thérapeutique
Date : Soutenance le 10/12/2020
Etablissement(s) : Sorbonne université
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale physiologie, physiopathologie et thérapeutique
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Adaptation biologique et vieillissement (Paris ; 2014-....)
Jury : Président / Présidente : Charles Durand
Examinateurs / Examinatrices : Catherine Coirault, Caroline Cieniewski-Bernard, Jean-Paul Concordet, Gagik Melikyan
Rapporteurs / Rapporteuses : Albano Carlo Meli, Sabrina Batonnet-Pichon

Résumé

FR  |  
EN

La myopathie myofibrillaire est une maladie neuromusculaire à évolution lente caractérisée par de graves troubles musculaires causés par des mutations dans le gène codant pour des protéines du cytosquelette. L'un des gènes affectés en relation avec le développement de la MFM est DES. Des mutations dans le gène de la desmine entraînent des myopathies des muscles squelettiques et cardiaques. Cependant, les évènements qu'elles entraînent et qui sont à l’origine des phénotypes pathologiques cardiaques restent mal connus. Mon objectif est de créer un modèle in vitro de MFM basé sur des cellules souches pluripotentes humaines afin d'étudier le rôle des mutations spécifiques dans la desmine sur le développement et la fonction des cellules cardiaques. Pour atteindre cet objectif, en collaboration avec les docteurs A. Behin, K. Wahbi et la société Phenocell, nous avons généré des iPSC à partir des cellules sanguines périphériques de patients souffrant d'une forme de cardiomyopathie induite par une mutation de la desmine. Les lignées iPSC générées contenant les mutations du gène codant la desmine ont permis d’étudier le rôle d’une mutation dans la spécification et la fonction des cardiomyocytes. La bioénergétique mitochondriale, la structure cellulaire et la fonction contractiles ont été évaluées au niveau cellulaire. En conclusion, il convient de noter que les mutations de la desmine conduisent à une désorganisation des structures des sarcomères dans les cardiomyocytes et à une perturbation de l'expression des protéines mitochondriales. Ce qui conduit à une altération des fonctions de la mitochondrie. Ces données permettent d’améliorer notre compréhension des mécanismes moléculaire qui sous-tendent le développement de la MFM.