Impact de la sénescence dans la régénération musculaire

Dissecting the impact of cellular senescence on muscle regeneration

• Auteur / Autrice : Coralie Cazin
• Direction : Han Li
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie cellulaire
• Date : Soutenance le 01/10/2020
• Etablissement(s) : Sorbonne université
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Complexité du vivant (Paris ; 2009-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut Pasteur (Paris). Plasticité cellulaire et modélisation des maladies (2014-2021)
• Jury : Président / Présidente : Martin Holzenberger
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Pura Muñoz Cánoves, Maximina Yun, Jonathan Weissman
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Fabien Le Grand, William M. Keyes

Mots clés

Mots clés contrôlés

Inhibiteurs

Kinases dépendantes des cyclines

Séquençage des acides nucléiques

Cellules souches

Vieillissement

Cellules

Myogénèse

Muscles -- Régénération (biologie)

Mots clés libres

Sénescence

Régénération

Muscle squelettique

P57

RNA-Sequencing

Progéniteurs fibro-adipogéniques

Transcriptomique

Senescence

Regeneration

Skeletal Muscle

P57

RNA-Sequencing

Fibro-Adipogenic Progenitors

Transcriptomic

Résumé

La régénération tissulaire est un processus de remplacement des cellules perdues ou endommagées lors d'une blessure. La sénescence cellulaire est une réponse physiologique au stress caractérisée par un arrêt du cycle cellulaire stable. Mon doctorat vise à étudier la sénescence in vivo lors de la régénération musculaire, y compris son identité, ses fonctions et sa dynamique. Nous avons précédemment démontré que la sénescence induite par blessure favorise la reprogrammation dans le muscle squelettique. Mon projet vise à étudier la biologie de la sénescence lors de la régénération musculaire de manière systémique. Premièrement, j'ai montré que la sénescence atteignait son maximum au 3ème jour après la blessure et se terminait au 15ème jour après la blessure. Ensuite, j'ai trouvé que les FAPs (Fibro-Adipogenic Progenitors) sont les principales cellules qui deviennent sénescentes. Par ailleurs, les FAPs sénescents améliorent peut-être la myogenèse in vitro de manière paracrine. P57 est le principal inhibiteur de CDK qui permet l’induction de la sénescence associée aux FAPs. En effet, il y a une réduction significative de la sénescence induite par blessure chez les souris P57KO. Enfin, nous avons trouvé que Mcl-1 est surexprimé dans les FAPs sénescents, ce qui suggère l'utilisation potentielle d’inhibiteurs de MCL-1 comme drogues sénolytiques. Dans l’ensemble, mon doctorat montre que les FAPs sont sénescents lors d'une lésion musculaire, via P57 et pourraient être important pour la régénération musculaire en favorisant la myogenèse. Ces découvertes soutiennent fortement le rôle bénéfique de la sénescence lors de la régénération musculaire.

Tissue regeneration is a process of replacing lost or damaged cells upon injury. Cellular senescence is a physiological response to stress characterized by a stable cell cycle arrest and is associated with various biological and pathological processes. My Ph.D. project aims to investigate in vivo senescence during muscle regeneration, including its identities, functions, and dynamics. It has been demonstrated that cellular senescence could facilitate optimal wound healing. We previously demonstrated that injury-induced senescence promotes reprogramming in the skeletal muscle, notably through IL-6 (Chiche et al., 2017). Firstly, I showed that senescence was peaking at day 3 post-injury and terminated by day 15 post injury. Then, I found that FAPs is the primary cell type that becomes senescent by RNA sequencing (both bulk population and single-cell). Besides, senescent FAPs enhance myogenesis in vitro in a paracrine manner. Of note, P57 is the major CKI which mediates the FAPs-associated senescence. Importantly, there is a significant reduction of the injury-induced senescence in the P57 null mice. Lastly, we found Mcl-1 is overexpressed in the senescent FAPs, suggesting the potential usage of MCL-1 inhibitors as senolytic drugs.Taken together, my ph.D show that FAPs are senescent upon muscle injury, which is P57-dependent and might be important to muscle regeneration by enhancing myogenesis. These findings strongly support a beneficial role of senescence during muscle regeneration, which has direct implications in muscular degenerative diseases and muscle aging.