Altération de la néoglucogenèse rénale lors de l’insuffisance rénale aiguë

Proximal tubular cell gluconeogenesis is altered during acute kidney injury and associates with mortality

• Auteur / Autrice : David Legouis
• Direction : Alexandre Hertig, Sophie De Seigneux
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Physiologie
• Date : Soutenance le 13/10/2020
• Etablissement(s) : Sorbonne université
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale physiologie, physiopathologie et thérapeutique
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Des maladies rénales rares aux maladies fréquentes, remodelage et réparation (Paris)
• Jury : Président / Présidente : Gilles Crambert
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Hervé Quintard
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Olivier Laprévote, Didier Dreyfuss

Mots clés

Mots clés contrôlés

Suivi de cohortes de malades

Glucose

Rein

Insuffisance rénale aiguë

Coeur -- Chirurgie

Mots clés libres

IRA

Néoglucogenèse

Métabolisme

Thiamine

Physiopathologie

Réanimation

AKI

Gluconeogenesis

Metabolism

Thiamine

Physiopathology

Résumé

L’insuffisance rénale aiguë (IRA), quelle qu’en soit sa cause, est fortement associée à la mortalité. Le rein contribue jusqu’à 40 % de la production endogène de glucose à travers la néoglucogenèse, particulièrement pendant les conditions de jeûne de stress. Jusqu’alors, aucune étude ne s’était intéressée au comportement de cette fonction métabolique au cours d’un épisode d’IRA. Cette étude montre que la synthèse de glucose et l’utilisation du lactate sont altérées à la fois chez l’homme, en recourant au cathétérisme artérioveineux rénal chez des patients bénéficiant d’une intervention de chirurgie cardiaque, mais aussi chez le rat, après clampage de l’artère rénale en employant un isotope stable du glucose. L’analyse de données transcriptomiques uni nucléaire a mis en évidence une altération des voies de la néoglucogenèse chez la souris après un épisode d’IRA ischémique. Dans une étude de cohorte de patients admis en réanimation, un profil métabolique systémique anormal suggérant une atteinte de la néoglucogenèse rénale était observable chez les sujets développant une IRA, profil qui était lui-même fortement associé à la mortalité. L’administration de thiamine augmentait, chez la souris, l’élimination du lactate après une IRA et accroissait in vitro la production de glucose par les cellules tubulaires proximales. Rétrospectivement, la supplémentation en thiamine de patients de soins intensifs était associée à la fois à une correction des profils métaboliques systémiques d’IRA et à une baisse de la mortalité. En conclusion, cette étude souligne l’importance systémique d’une fonction métabolique rénale, la néoglucogénèse. Elle montre que l’altération de cette fonction en IRA est visible au niveau systémique et qu’elle est associée à la mortalité. Enfin, en montrant que la restauration, même partielle, de cette fonction, est associée à un pronostic plus favorable, ouvrant la voie à de nouvelles cibles.

Acute Kidney Injury (AKI) is strongly associated with mortality independently of its cause. The kidney contributes to up to 40% of systemic glucose production by gluconeogenesis during fasting and stress conditions. Whether kidney gluconeogenesis is impaired during AKI and how this might influence systemic metabolism remains unknown. Here we show that glucose production and lactate clearance are impaired during human and experimental AKI using renal arteriovenous catheterization in patients, lactate tolerance test in mice and glucose isotope labelling in rats. Single-cell transcriptomics reveal that gluconeogenesis is impaired in proximal tubule cells during AKI. In a retrospective cohort of critically ill patients, we demonstrate that altered glucose metabolism during AKI is a major determinant of systemic glucose and lactate levels and is strongly associated with mortality. Thiamine supplementation increases lactate clearance without modifying renal function in mice with AKI, enhances glucose production by renal tubular cells ex vivo, and is associated with reduced mortality and improvement of the metabolic pattern in a retrospective cohort of critically ill patients with AKI. This study highlights an unappreciated systemic role of renal glucose and lactate metabolism in stress conditions, delineates general mechanisms of AKI-associated mortality and introduces a potential intervention targeting metabolism for a highly prevalent clinical condition with limited therapeutic options.