Rôle du récepteur minéralocorticoïde et de la Neutrophil Gelatinase-Associated Lipocalin dans les lésions cardio-rénales de l’insuffisance rénale chronique

Role of mineralocorticoid receptor and Neutrophil Gelatinase-Associated Lipocalin in cardio-renal lesions during chronic kidney disease

• Auteur / Autrice : Benjamin Bonnard
• Direction : Frédéric Jaisser
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Physiologie et Physiopathologie
• Date : Soutenance le 21/10/2020
• Etablissement(s) : Sorbonne université
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Physiologie, Physiopathologie et Thérapeutique (Paris ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de recherche des Cordeliers (Paris ; 2007-....)
• Jury : Président / Présidente : Christos Chatziantoniou
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Natalia López Andrés, Fabiola Terzi
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Claude Delcayre, Patrick Lacolley

Mots clés

Mots clés contrôlés

Souris de laboratoire

Modèles animaux

NGAL (protéine)

Antagonistes des récepteurs des minéralocorticoïdes

Récepteurs

Minéralocorticoïdes

Étiologie

Insuffisance rénale chronique

Mots clés libres

Récepteur minéralocorticoïde

NGAL

Insuffisance rénale chronique

Lésions cardio-rénales

Fibrose

Inflammation

Mineralocorticoid receptor

NGAL

Chronic kidney disease

Cardio-renal lesions

Fibrosis

Inflammation

Résumé

Le récepteur minéralocorticoïde (RM) connu pour son rôle physiologique dans la régulation de la pression artérielle mais participe également au développement de certaines pathologies telles que l’insuffisance rénale, maladies cardiovasculaires et l’hypertension. Notre équipe a identifié la Neutrophil Gelatinase-Associated Lipocalin (NGAL) comme étant une nouvelle cible régulée directement par le RM dans les pathologies cardiovasculaires. Afin de déterminer le rôle du RM et de NGAL dans le développement des lésions cardio-rénales induites par l’insuffisance rénale chronique (IRC), nous avons utilisé différents modèles de blocage du RM et de NGAL : du blocage pharmacologique à la délétion génétique. Nos résultats montrent dans un premier temps que le RM participe au remodelage cardiaque et à la dysfonction diastolique induites par l’IRC. Nous avons également montré que le NGAL produit par les macrophages a un rôle clef dans l’expression de la chemokine CCL5, qui recruterait des lymphocytes T CD4+ potentiellement impliquées dans le remodelage rénale en sécrétant de l’IL4. Enfin, nous avons mis en évidence une nouvelle molécule inhibitrice des effets délétères de NGAL dans le remodelage cardiaque et rénale dans deux modèles pathologiques (infarctus du myocarde et IRC). Pris ensemble, ces résultats démontrent l’implication du RM et de NGAL dans le développement des lésions cardio-rénales induites par l’insuffisance rénale chronique.

Mineralocorticoid receptor (MR) is known for is physiologic role in blood pressure regulation but it also involved in various pathologies such as cardiovascular and renal diseases and hypertension. Our team identified the Neutrophil Gelatinase-Associated Lipocalin (NGAL), a new target of MR in cardiovascular diseases. To elucidate le role of MR and NGAL in cardio-renal lesions induced by chronic kidney disease (CKD), we used specific model MR and NGAL inhibition: from pharmacologic blockade to genetic depletion. Firstly, our results showed MR involved in cardiac remodeling and diastolic dysfunction induced by CKD. We also revealed that NGAL from macrophages has a key role in expression of CCL5, could recruit CD4+ T cells involved in renal remodeling through IL4 secretion. Finally, we highlighted a new NGAL inhibitor which blunted renal and cardiac remodeling in two pathologic models (myocardial infarction and CKD). Taken together, these results showed that MR and NGAL are involved in cardio-renal lesions induced by chronic kidney disease.