Biomarqueurs diagnostiques et pronostiques dans les toxidermies et le lupus érythémateux systémique

Diagnosis and Prognosis biomarkers in cutaneous adverse drug reactions and systemic lupus erythematosus

• Auteur / Autrice : François Chasset
• Direction : Angèle Soria
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immunologie
• Date : Soutenance le 16/06/2020
• Etablissement(s) : Sorbonne université
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Physiologie, Physiopathologie et Thérapeutique (Paris ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre d'immunologie et des maladies infectieuses (Paris ; 2014-....)
• Jury : Président / Présidente : Sophie Georgin-Lavialle
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Carlo Chizzolini, Olivier Tabary
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Vincent Descamps, Delphine Staumont-Sallé

Mots clés

Mots clés contrôlés

microARN

Marqueurs biologiques

Lupus érythémateux

Toxidermies

Mots clés libres

Toxidermies

DRESS

Systemic lupus erythematosus

Biomarqueurs

Diagnostic

Prognostic

Biomarkers

Diagnosis

Prognosis

Résumé

Les maladies inflammatoires sont associées à une mortalité et une morbidité importante et sont un réel problème de santé publique. Un biomarqueur est « une caractéristique qui est objectivement mesurée et évaluée comme un indicateur de processus biologiques normaux ou pathologiques, ou de réponses pharmacologiques à une intervention thérapeutique ». Ce travail a consisté en l’élaboration de biomarqueurs cutanés et sanguins dans les toxidermies et le lupus érythémateux systémique. Tout d’abord, nous avons recherché des micro-RNAs augmentés dans le sang et les biopsies cutanées de patients ayant des exanthèmes maculo-papuleux (EMP) et des drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS) deux toxidermies dont le diagnostic différentiel est très difficile aux stades précoces alors que le DRESS est une pathologie potentiellement mortelle. Nous avons identifié plusieurs micro-RNAs différentiellement exprimés entre EMP et DRESS en particulier Let-7c-5p que nous avons validé dans une cohorte indépendante. Par ailleurs, nous avons évalué l’intérêt de « score géniques » composé de quelques gènes afin de reproduire des signatures géniques dans une cohorte prospective de patients suivis pour un lupus systémique (SLE). Dans cette étude, nous avons montré que les scores interféron de type I (IFN-I) et polynucléaires neutrophiles (PNN) ainsi qu’un score composite de ces deux signatures étaient des biomarqueurs d’activité du SLE meilleurs que les biomarqueurs traditionnels. Enfin, nous avons montré que le dosage de la protéine Interferon-induced GTP-binding protein Mx1 était un outil simple permettant de mesurer la signature IFN-I.

Inflammatory diseases are associated with high morbidity and mortality rates and are a major public health problem. A biomarker is defined as “a characteristic that is measured as an indicator of normal biological processes, pathogenic processes or responses to an exposure or intervention”. In this work, we aimed to develop cutaneous and blood biomarkers in cutaneous adverse reaction to drugs and systemic lupus erythematosus (SLE). In a first part, we assessed potential micro-RNAs increased in the blood and skin biopsies of patients with maculopapular exanthema (MPE) and drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS). Indeed, while DRESS could be life threatening, it is sometimes difficult at early stage to differentiate between MPE and DRESS. We identified several micro-RNAs differentially expressed in skin lesions of DRESS and MPE particularly Let-7c-5p which was confirmed in an independent validation cohort. In a second part, we aimed to assess the potential role of gene scores using a few sets of genes to reflect gene signatures in a prospective cohort of patients with SLE using a panel of 37 probes. Gene expression was assessed by NanoString© technology. In this study, we showed that type I interferon (IFN-I), neutrophils (PMN) as well as a composite (IFN-I + PMN) scores were significantly associated with high disease activity and outperformed traditional SLE biomarkers for predicting SLE activity. Interferon-induced GTP-binding protein (MX1) protein level performed similar to IFN-I gene expression.