Etude du potentiel des molécules phytochimiques comme adjuvants thérapeutiques dans le cancer du sein

Study of the potential of phytochemicals as therapeutic adjuvants in breast cancer

• Auteur / Autrice : Thu Ha Pham
• Direction : Farzad Pakdel
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences pharmaceutiques
• Date : Soutenance le 03/12/2020
• Etablissement(s) : Rennes 1
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé (Nantes)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de recherche en santé environnement et travail -- Rennes

Mots clés

Mots clés contrôlés

Biomolécules végétales

Protéines kinases B

Récepteurs

Estrogènes

Récepteurs à hydrocarbure aromatique

Cancer du sein

Mots clés libres

Cancer du sein

AhR

Er

Akt, molécules phytochimiques

Glycéollins

Apigénine

Breast cancer

AhR

Er

Akt

Phytochemicals

Glyceollins

Apigenin

Résumé

Le cancer du sein (CS) est le cancer le plus fréquent chez les femmes. Pour le CS triple-négatif et le CS résistant à l’hormonothérapie, l’option de traitement est limitée. L’objectif de ces travaux de thèse est d’étudier le potentiel thérapeutique des molécules naturelles, les glycéollins et l’apigénine, contre ces différents sous-types de CS. Les glycéollins sont des phytoalexines produits dans le soja lors de l’exposition à certains éliciteurs. Nous avons montré, pour la première fois, que glycéollin I (GI) et glyceollin II (GII) sont les ligands du récepteur aux hydrocarbures aromatiques (AhR). Ils sont capables de se lier à l’AhR et de présenter des effets agonistes et antagonistes partiels envers ce récepteur. D’autre part, GI et GII inhibent la migration des cellules de CS triple-négatif, MDA-MB-231, en modifiant l’expression des gènes codant pour des facteurs majeurs de la migration et de l’invasion cellulaire telles que la N-cadhérine ou la chimiokine CCL2. L’apigénine (Api) est une flavone trouvée dans plusieurs aliments végétaux. Afin d'étudier l'effet de l'Api dans un contexte de cellules cancéreuses mammaires hormono-résistantes, nous avons surexprimé, de manière stable, une forme constitutivement active de la protéine Akt dans la lignée MCF-7 (appelé clone MCF-7/Akt). Comme attendu, la croissance du clone MCF-7/Akt est partiellement indépendante de l'œstradiol et, contrairement aux cellules parentales MCF-7, il présente une réponse incomplète à l'anti-œstrogène 4-hydroxytamoxifène, démontrant sa résistance à l'hormonothérapie. Nous avons montré que l’Api a un effet anti-prolifératif sur le clone MCF-7/Akt. De plus, l’Api diminue l’expression de la protéine FOXM1, une protéine impliquée dans le cycle cellulaire, la prolifération cellulaire et la résistance endocrine. L’Api modifie également l’expression des gènes régulés par FOXM1, notamment des gènes du cycle cellulaire, en particulier dans le clone MCF-7/Akt. Ensemble, nos résultats renforcent le potentiel thérapeutique des glycéollins et de l’apigénine. Ces molécules méritent d’être étudiées davantage pour devenir des traitements contre le CS.

Breast cancer (BC) is the most common cancer in women. For triple-negative BC and hormone-resistant BC, the treatment option is limited. The objective of this work is to study the therapeutic potential of natural compounds, glyceollins, and apigenin, against these different subtypes of BC. Glyceollins are the phytoalexins produced in soybeans upon exposure to certain elicitors. We have shown, for the first time, that glyceollin I (GI) and glyceollin II (GII) are ligands of the aryl hydrocarbon receptor (AhR). They can bind to AhR and exhibit partial agonist and antagonist effects towards this receptor. On the other hand, GI and GII inhibit the migration of triple-negative BC cells, MDA-MB-231, by modifying the expression of genes encoding major factors of cell migration and invasion such as N-cadherin or the chemokine CCL2. Apigenin (Api) is a flavone found in several plant foods. To study the effect of Api in the context of hormone-resistant BC cells, we stably overexpressed the form constitutively active of the protein Akt in the MCF-7 cell line (named the MCF-7/Akt clone). As expected, the cell proliferation of the MCF-7/Akt clone is partially estradiol-independent and, unlike the parental MCF-7 cells, it exhibits an incomplete response to the anti-estrogen 4-hydroxytamoxifen, demonstrating its resistance to the hormone therapy. We have shown that Api has an anti-proliferative effect on the MCF-7/Akt clone. In addition, Api decreases the expression of the FOXM1 protein, a protein involved in the cell cycle, cell proliferation, and endocrine resistance. Api also alters the expression of genes regulated by FOXM1, including cell cycle genes, particularly in the MCF-7/Akt clone. Together, our results strengthen the therapeutic potential of glyceollins and apigenin. These molecules deserve to be studied further to become treatments for BC.