Caractérisation du rôle des vésicules extracellulaires sur le microenvironnement du lymphome folliculaire

Characterisation of the role of extracellular vesicles on follicular lymphoma microenvironment

• Auteur / Autrice : Erwan Dumontet
• Direction : Karin Tarte
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immunologie
• Date : Soutenance le 03/09/2020
• Etablissement(s) : Rennes 1
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé (Nantes)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Microenvironment, cell differenciation, immunology and cancer (Rennes)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cellules stromales médullaires

Cellules stromales mésenchymateuses

Micro-environnement tumoral

Vésicules extracellulaires

Lymphome folliculaire non hodgkinien

Mots clés libres

Lymphome Folliculaire

Vésicules Extracellulaires

Microenvironnement

Cellules Stromales

Niche tumorale

Follicular Lymphoma

Extracellular Vesicles

Microenvironment

Stromal cells

Tumor Niche

Résumé

Les vésicules extracellulaires (EVs) sont des vésicules membranaires de contenu et de nature diverse, provenant de multiples voies cellulaires. Ces EVs sont impliquées dans de nombreux processus contribuant à la cancérogenèse tels que la modification du métabolisme, l'échappement immunitaire, la formation de métastases et la reprogrammation du microenvironnement. Des études récentes ont en particulier démontré que les EVs contribuent à reprogrammer les cellules fibroblastiques du microenvironnement en cellules de soutien pro-tumoral. Ceci a notamment été rapporté dans les hémopathies lymphoïdes se développant dans la moelle osseuse (BM), comme le myélome multiple et la leucémie lymphoïde chronique. Le lymphome folliculaire (FL), qui est le lymphome à cellules B indolent le plus fréquent se développe comme une maladie disséminée infiltrant les ganglions lymphatiques (LN) et la BM. Cette hémopathie B dépend fortement d'un microenvironnement permissif proche de celui des centres germinatifs normaux des LN mais présentant des caractéristiques spécifiques de soutien du FL. En ce sens, la niche médullaire du FL est caractérisée par une différenciation ectopique de cellules stromales lymphoïdes et un enrichissement local en cellules T CD4+, rappelant toutes deux l'organisation folliculaire ganglionnaire. Cependant, le déterminant déclenchant la formation de cette niche folliculaire permissive dans la BM n'a pas encore été identifié. Dans ce travail, nous démontrons que les cellules B de FL produisent des EVs qui sont internalisées par les cellules stromales mésenchymateuses médullaires (BM-MSC), ce qui les rend plus efficaces pour soutenir la survie des cellules B malignes. Par ailleurs, ce phénotype de soutien est différent de celui obtenu par la stimulation TNF/LT, inductrice de la différentiation en stroma lymphoide, et comprend une induction forte de gènes précédemment impliqués dans la niche des cellules souches hématopoïétiques. Enfin, le traitement des BM-MSC par les EVs dérivées du FL contribue à la sélection de cellule B tumorales quiescentes imitant celles des cellules B de FL médullaires, et soutenant un rôle des EVs dans la dissémination du FL et la résistance au traitement.

Extracellular vesicles (EVs) are membrane-derived vesicles originating from multiple cellular pathways and exhibiting diverse content and nature. EVs are endowed with protumoral activities such as metabolism modification, immune escape, metastasis, and microenvironment reprogramming. Recent studies have shown that EVs contribute to the polarisation of tumor-infiltrating fibroblasts into pro-tumor supportive cells. This has been reported in particular in lymphoid malignancies developing within bone marrow (BM), such as multiple myeloma and chronic lymphocytic leukaemia. Follicular lymphoma is the most common indolent B-cell lymphoma, developing as a disseminated disease infiltrating lymph nodes (LN) and bone marrow (BM). This B-cell malignancy is strongly dependent on a germinal center-like permissive microenvironment exhibiting FL-specific features and driving the FL-supportive niche. Accordingly, the FL BM niche is characterized by an ectopic differentiation of lymphoid-like stromal cells and a local enrichment in CD4+ T cells, both reminiscent of LN follicular organization. However, the early driver mechanisms triggering the formation of this medullar FL permissive niche has not been yet identified. In the current work, we report that FL B cells produce EVs that could be internalized by BM mesenchymal stromal cells (BM-MSC), making them more efficient to support FL B-cell survival. Moreover, this supportive phenotype is different from that obtained under TNF/LT stimulation, the main driver of lymphoid stroma differentiation, and includes a strong upregulation of genes previously involved in the hematopoietic stem cell niche. Finally, BM-MSC priming by FL-derived EVs contribute to the selection of FL B cells with a quiescent phenotype mimicking those of BM FL B cells, supporting a role of EVs in FL dissemination and drug resistance.