Synthèses d’inhibiteurs de HDAC et leurs tests biologiques (Cytotoxicité, HDAC inhibition)

Synthesis of HDAC inhibitors and their biological assays (Cytotoxicity, HDAC inhibition)

• Auteur / Autrice : Katarzyna Ozdarska
• Direction : Erika Bourguet
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance le 09/12/2020
• Etablissement(s) : Reims en cotutelle avec Université de Médecine de Varsovie
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie, Chimie, Santé (Reims ; 2018-)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de Chimie Moléculaire de Reims (ICMR - UMR 7312 CNRS) (Reims, Marne, 2012-....)
• Jury : Président / Présidente : Marcin Sobczak
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Erika Bourguet, Beata Gruber-Bzura, Rébecca Déprez-Poulain, Piotr Wroczynski, Mickaël Naassila, Grazyna Nowicka, Lukasz Szeleszczuk, Maciej Dawidowski
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Beata Gruber-Bzura, Rébecca Déprez-Poulain

Mots clés

Mots clés contrôlés

Épigénétique

Recherche

Histone désacétylase

Mots clés libres

Histone deacétylase

Inhibiteur

Épigénétique

Sélectivité

Dépendance

Maladie du SNC

Histone deacetylase

Inhibitor

Epigenetics

Selectivity

Addiction

CNS disorders

Résumé

L’épigénétique représente les modifications de l’expression génique, sans altérer la séquence nucléique de l'ADN. L'un des mécanismes de régulation est le remodelage de la chromatine qui s’effectue via les histones acétyltransférases et les histones désacétylases (HDAC) permettant ou non la transcription de gènes. Une expression anormale des HDAC est corrélée à de nombreuses maladies (dépendance à l'alcool, inflammation ainsi que les maladies cardiovasculaires et neurodégénératives, cancers…). Il est primordial de cibler la sélectivité d’une isoforme parmi les 11 connues des HDAC zinc dépendantes pour éviter les effets secondaires. Le but de la recherche était de concevoir et de synthétiser de nouveaux composés, de vérifier leur activité inhibitrice vis-à-vis des HDAC de classe I ou II et leur cytotoxicité sur quatre lignées cellulaires: HaCaT, V79-4, SH-SY5Y et PC12. Ainsi, nous nous sommes concentrés sur les pharmacomodulations du ZBG, de l’espaceur et de la tête de molécules connues tels que le MS-275 (sélectif de la classe I des HDAC), les SAHA et TSA (espaceur en C5 ou C6) avec une forte activité inhibitrice vis-à-vis des HDAC, mais non sélectifs. Nous nous sommes concentrés sur les pharmacomodulations de l'HDACI connu modifiant le domaine de liaison au zinc ZBG (sulfonylhydrazide, catéchol), la nature de l’espaceur (alkyl, aryl) et le groupe de reconnaissance de surface (bis-aryl, adamantyl, indolopyridazinone). Une bibliothèque de 57 nouveaux composés a été créée en trois séries. Aucun d'entre eux n'a montré d'activité inhibitrice satisfaisante. Les composés sélectionnés n'ont pas montré d'activité cytotoxique sur les lignées de cellules neuronales. Sur la base de cette recherche, il est possible de créer de nouveaux composés dans la série indolopyridazinone afin de les tester.

Epigenetics represents changes in gene expression without altering the nucleic sequence of DNA. One of the main mechanisms of regulation of gene expression is chromatin remodeling via histone acetyltransferases and histone deacetylases (HDAC), which may or may not allow gene transcription. An abnormal expression of HDACs is correlated with many diseases (alcohol dependence, inflammation as well as cardiovascular and neurodegenerative diseases, cancers...). It is essential to target the selectivity of one isoform among the 11 known zinc-dependent HDACs to avoid side effects. The aim of the research was to design and synthesize new compounds, verify their inhibitory activity against class I or II HDACs and their cytotoxicity on four cell lines: HaCaT, V79-4, SH-SY5Y and PC12. We focused on the pharmacomodulations of ZBG, the linker and the cap of known molecules such as MS-275 (selective for class I of HDACs), SAHA and TSA (spacer in C5 or C6) with a strong inhibitory activity towards HDACs, but not selective. We concentrated on the pharmacomodulations of known HDACI modifying the zinc binding domain (sulfonylhydrazide, catechol), the nature of the spacer (alkyl, aryl) and the surface recognition group (bis-aryl, adamantyl, indolopyridazinone). A library of 57 new compounds was designed in three series. None of them showed satisfactory inhibitory activity. The selected compounds did not show cytotoxic activity on neuronal cell lines. Based on this research, it is possible to create new compounds in the indolopyridazinone series in order to test them.