Thèse soutenue

Etude des effets anti-inflammatoires et anti-cancéreux de nouvelles molécules agrosourcées à motif pyridazinone

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Auteur / Autrice : Aurélie Moniot
Direction : Sophie GangloffFrédéric Velard
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
Date : Soutenance le 08/07/2020
Etablissement(s) : Reims
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie, Chimie, Santé (Reims ; 2018-)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Biomatériaux et inflammation en site osseux (BIOS) (Reims, Marne)
Jury : Président / Présidente : Lhousseine Touqui
Examinateurs / Examinatrices : Sophie Gangloff, Frédéric Velard, Dominique Modrowski, Rabindra Tirouvanziam, Bénédicte Brounais
Rapporteurs / Rapporteuses : Dominique Modrowski

Résumé

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L’ostéosarcome est un cancer primitif rare de l’os dont les approches thérapeutiques actuelles sont encore malheureusement insuffisantes pour espérer une totale guérison, et pour lequel la recherche de nouvelles molécules efficaces est constante. De plus, après exérèse de la tumeur, le défaut généré peut nécessiter de recourir à des matériaux aidant la reconstruction osseuse. Or le potentiel inflammatoire de ces matériaux est bien documenté. Les inhibiteurs de phosphodiestérase de type 4, parmi lesquels des molécules à motif pyridazinone, ont d’ores et déjà fait leurs preuves en tant qu’agents anti-cancéreux et anti-inflammatoires dans un certain nombre de modèles cellulaires. L’objectif de ce travail a été d’évaluer les effets anti-cancéreux et anti-inflammatoires de nouvelles molécules à motif pyridazinone dérivant de précurseurs agrosourcées. Les effets anti-inflammatoires ont été validés sur la production cytokinique, le potentiel migratoire et le maintien des capacités phagocytaires des neutrophiles primaires humains in vitro et dans un modèle murin d’inflammation in vivo. Ces molécules ont également montré leur potentiel thérapeutique dans des modèles d’ostéosarcomes in vitro où elles sont en capacité de bloquer la prolifération et la migration cellulaire tout en induisant l’apoptose des cellules cancéreuses. In vivo ces molécules sont capables de ralentir la progression tumorale et de maintenir la qualité minérale osseuse. Les résultats obtenus indiquent que ces nouvelles molécules à motif pyridazinone pourraient s’intégrer dans des polythérapies pour leurs potentiels thérapeutiques à la fois anti-cancéreux et anti-inflammatoire.