Caractérisation anatomo-clinique et moléculaire du mélanome primitif muqueux

Anatomoclinic and molecular characterization of primitive mucosal melanoma

• Auteur / Autrice : Olivia Beaudoux
• Direction : Florent Grange, Anne-Sophie Lebre
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Médecine
• Date : Soutenance le 14/12/2020
• Etablissement(s) : Reims
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie, Chimie, Santé (Reims ; 2018-)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : IRMAIC - Immuno-Régulation dans les Maladies Auto-immunes, Inflammatoires et le Cancer
• Jury : Président / Présidente : Vincent Descamps
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Florent Grange, Anne-Sophie Lebre, Laurent Mortier, Camille Boulagnon-Rombi, Erwan Pencreac'h
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Laurent Mortier

Mots clés

Mots clés contrôlés

Thérapie génétique

Thérapie moléculaire ciblée

Pronostic

Dissertation universitaire

Incidence

Immunothérapie

Mélanome

Mots clés libres

Pronostic

Panel de biomarqueurs

Épidémiologie

Mélanome primitif muqueux

Mélanome

Séquençage nouvelle génération

Primitive mucosal melanoma

Epidemiology

Prognosis

Biomarkers panel

Ngs

Melanoma

Résumé

Le mélanome (M) primitif muqueux (MM) est une tumeur maligne rare et grave, comprenant les M buccaux et nasopharyngés, vulvovaginaux, conjonctivaux, anorectaux et péniens (MP). Les oncogènes impliqués sont largement inconnus. Les cas non résécables et métastatiques sont peu sensibles aux traitements actuels, thérapies ciblées et immunothérapies. Afin de mieux caractériser ces cancers orphelins, nous avons: (1) étudié, sur la base des cas incidents de Champagne-Ardenne entre 2004 et 2014 (n=39), l'incidence annuelle (0,18/100000) et le ratio d'incidence MM/M cutané (1/50), la fréquence relative des différents sites muqueux, le diagnostic (tardif à 77 %), la survie médiane (24 mois) et la survie spécifique à 5 ans (32 %) ; (2) rapporté le premier cas de réponse à l'imatinib et de survie à long terme d'un patient atteint de MP métastatique muté KIT et discuté les mécanismes possibles de cette réponse et de l’évolution ultérieure chez ce patient ; (3) rapporté un cas de M orbitaire massivement invasif muté GNA11, et discuté son origine conjonctivale ou uvéale ; (4) réalisé une revue systématique de la littérature (n= 88), afin d’établir la fréquence des variants dans KIT (13,5 %), BRAF (12,9 %) et NRAS (12,1 %), et la fréquence des triples négatifs (64,2 %), de discuter les gènes mutés dans plus de 5 % des cas (dont MTOR, TSC1, ATRX, POM121 et DISP3) et, dans moins de 5 % des cas s'il y avait un impact clinique (dont POLE) ; (5) étudié, à l’aide d’un panel de 275 gènes, dans une cohorte de 29 MM, la fréquence des variants des gènes KIT (31 % des patients), BRAF (24%), NRAS (14 %), NF1 (45 %), TP53 (14 %), SF3B1 (10 %) et PIK3CA (10 %) ainsi que par sous-groupes de localisation. Un gène muté potentiellement actionnable a été identifié dans 83% des cas. Ces résultats indiquent l'utilité de développer un panel NGS de gènes spécifiquement dédié aux MM en pratique clinique.

Primary mucosal melanoma (M) (MM) is a rare and serious malignant tumor, including oral and nasopharyngeal, vulvovaginal, conjunctival, anorectal and penile (PM) M. The oncogenes involved are largely unknown. Unresectable and metastatic cases are not very sensitive to current treatments, targeted therapies and immunotherapies. In order to better characterize these orphan cancers, we have: (1) studied, on the basis of incident cases in Champagne-Ardenne between 2004 and 2014 (n = 39): the annual incidence (0.18 / 100,000) and the incidence ratio between MM / cutaneous M (1/50), the relative frequency of different mucosal sites, the diagnosis (late at 77%), the median survival (24 months) and the 5-year specific survival (32%); (2) reported the first case of response to imatinib and long-term survival of a patient with KIT-mutated metastatic PM and discussed the possible mechanisms of this exceptional response; (3) reported a case of GNA11 mutated massively invasive orbital M, and discussed its origin, conjunctival or uveal; (4) carried out a systematic review of the literature (n = 88), in order to establish the frequency of the KIT (13.5%), BRAF (12.9%) and NRAS (12.1%) variants, and triple negative (64.2%), to discuss the mutated genes in more than 5% of cases (including MTOR, TSC1, ATRX, POM121 and DISP3), and, in less than 5% of cases if there was an impact clinic (including POLE); (5) studied, using a panel of 275 genes, on 29 PMM, the mutational frequency of KIT (31%), BRAF (24%), NRAS (14%), TP53 (14%), SF3B1 (10%), NF1 (45%), PIK3CA and KRAS (both at 7%). Our studies indicated that a dedicated NGS custom panel should be useful for clinical practice.