Le rôle du facteur de transcription MEOX2 dans les glioblastomes et dans les cellules souches de glioblastomes

The role of the transcription factor MEOX2 in glioblastoma and glioblastoma stem cells

• Auteur / Autrice : Gaëlle Tachon
• Direction : Lucie Karayan-Tapon
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects Moléculaires et Cellulaires de la Biologie
• Date : Soutenance le 09/10/2020
• Etablissement(s) : Poitiers
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences Biologiques et Santé (Limoges ; 2018-2022)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire de neurosciences expérimentales et cliniques - LNEC (Poitiers ; 2012-....) - Laboratoire de neurosciences expérimentales et cliniques / LNEC
• Partenaire(s) de recherche : faculte : Université de Poitiers. UFR de médecine et de pharmacie
• Jury : Président / Présidente : Pierre Verrelle
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Lucie Karayan-Tapon, Fatima Dkhissi, Fabrice Lalloué
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Emmanuel Garcion, Philippe Arnaud

Mots clés

Mots clés contrôlés

Gène GAX

Facteurs de transcription

Cellules souches

Glioblastome

Mots clés libres

Meox2

Cellule souche de glioblastome

Glioblastome

Facteur de transcription

Meox2

Glioblastoma stem cell

Glioblastoma

Transcription factor

Résumé

L’expression de facteurs de transcription (FT), aux rôles clés dans l’embryogénèse, semble être une caractéristique importante des gliomes et particulièrement des glioblastomes (GBM). Le FT MEOX2 n’a jamais été étudié dans les gliomes/glioblastomes et encore moins dans les cellules souches de glioblastomes (CSG) bien que ces dernières soient au cœur du caractère récidivant des gliomes. Les objectifs de mon travail de thèse étaient d’explorer les bases de données publiques pour trouver un ou plusieurs FT clés impliqués dans la survie des patients porteurs d’un gliome, pour ensuite confirmer l’impact diagnostique et pronostique du FT trouvé, MEOX2, à partir d’une cohorte locale. Le rôle de ce FT a ensuite été étudié dans les cellules souches de GBM. Parmi les gènes différentiellement exprimés entre les gliomes de grade II ou III mutés IDH1/2 et codélétés 1p/19q, ou mutés IDH1/2 non-codélétés, ou IDH1/2 sauvages, et les GBM IDH sauvages, MEOX2 était un FT négativement corrélé à la survie globale et à la survie sans progression. L’étude des bases de données publiques, et d’une cohorte interne de 112 gliomes a permis de montrer que MEOX2 était enrichi dans les gliomes les plus agressifs (GBM et gliomes de grade II ou III IDH sauvage) et était associé au statut IDH sauvage, indépendamment du statut de codélétion 1p19q. Son expression serait sous la dépendance de son nombre de copie chromosomique et de l’état de méthylation de son promoteur. L’analyse des courbes de survie a montré que la forte expression de MEOX2 était associée à un mauvais pronostic pour les patients. Concernant son rôle biologique, l’expression de MEOX2 était nucléaire et hétérogène entre les CSG. MEOX2 avait un effet anti-prolifératif via la voie des MAPK et sa perte d’expression corrélait avec la différenciation des CSG et l’acquisition de caractéristiques du lignage neuronal. L’inhibition de MEOX2 régulait un réseau de gènes restreint comprenant la cadhérine CDH10. Plus particulièrement, l’inhibition de MEOX2 corrélait avec une augmentation d’un acteur de la voie des cadhérines, CDH10, et avec une diminution de plusieurs acteurs de la voie des intégrines. MEOX2 est encore un acteur très peu connu et étudié dans la carcinogénèse et notre travail apporte une contribution à la compréhension de son rôle dans les gliomes et dans les CSG.

The expression of transcription factors (TF), known to have key roles in embryogenesis, seems to be an important characteristic in gliomas and particularly in glioblastomas (GBM). MEOX2 has never been studied in gliomas / glioblastomas and even less studied in glioblastoma stem cells (GSC) even though they are responsible for glioma recurrence. The objectives of this thesis were to explore public databases to find key TFs involved in the survival of patients with gliomas, after which it was to confirm the diagnostic and prognostic impact of the identified TF, MEOX2, on a local cohort. The biological role of MEOX2 in GSC was then investigated. Between IDH1/ 2 mutated and codeleted 1p/19q grade II or III gliomas and IDH1/2 mutated non-codeleted and IDH1/2 wild-type gliomas, and IDH1/2 wild-type GBM, MEOX2 was enriched in gliomas and negatively correlated with overall survival and progression-free survival. According to the public databases and a local cohort of 112 gliomas, MEOX2 was enriched in the most aggressive gliomas (GBM and wild-type grade II/III gliomas) and was associated with IDH wild-type status, regardless of 1p19q codeletion status. MEOX2 expression depends on its chromosomal copy number and on methylation state of its promoter. High expression of MEOX2 was associated with poor prognosis for patients. Focusing on biological function, it was noted that MEOX2 expression was localized in nucleus and was heterogeneous between GSCs. MEOX2 had an anti-proliferative impact through MAPK pathway inhibition and MEOX2 loss of function correlated with GSC differentiation and acquisition of neuronal lineage characteristics. Inhibition of MEOX2 correlated with restricted gene expression variations, including CDH10 (cadherin 10). More specifically, inhibition of MEOX2 correlated with an increase in one actor of the cadherin pathway, CDH10, and with a decrease in several actors in the integrin pathway. Little is known about MEOX2 and its role in carcinogenesis and our work is aimed at contributing to common knowledge of its role in gliomas and in GSC.