Etude de l’effet du blockage de la voie de signalisation du TNFα/TNFR2 sur l’efficacité de la réponse alloréactive anti-tumorale après greffe de cellules souches hématopoïétiques

Study of the impact of TNF-α/TNFR2 signalling pathway blockade on the allogeneic antitumour response after hematopoietic stem cell allograft

• Auteur / Autrice : Audrey Moatti
• Direction : José Cohen
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie cellulaire et moléculaire
• Date : Soutenance le 25/09/2020
• Etablissement(s) : Paris Est
• Ecole(s) doctorale(s) : Ecole doctorale Sciences de la Vie et de la Santé (Créteil ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut Mondor de Recherche Biomédicale (Créteil) - Institut Mondor de Recherche Biomédicale / IMRB
• Jury : Président / Présidente : Alain Fischer
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : José Cohen, Eliane Piaggio, Frédéric Baron, Fadi Issa, David Michonneau, Allan Thiolat
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Eliane Piaggio, Frédéric Baron

Mots clés

Mots clés contrôlés

Lymphocytes T régulateurs

Immunothérapie anticancéreuse

Mots clés libres

Effet du greffon contre la tumeur

Immunothérapie

Greffe de cellules souches hématopoïétiques allogéniques

Tnfr2

Lymphocytes T régulateurs

TNFα

Hematopoietic stem cells allograft

Regulatory T cells

Immunotherapy

Graft-Versus-Tumor effect

Tnfr2

TNFα

Résumé

La transplantation de cellules souches hématopoïétiques (CSH) est une stratégie standard de consolidation des cancers hématologiques agressifs, associée à un risque de rechute inférieur à celui de la chimiothérapie seule. Une partie de son efficacité repose sur une première étape de chimiothérapie et/ou de radiothérapie à fortes doses, mais le greffon lui-même induit un effet anti-tumoral puissant dans un second temps. Ce dernier est provoqué par l’alloréactivité des lymphocytes T cytotoxiques du donneur qui s’activent au contact des tissus du receveur et deviennent capable de détruire les potentielles cellules tumorales résiduelles. Malgré cela, la principale cause de mortalité post-allogreffe demeure la rechute tumorale. La survenue d’une rechute est associée à un pronostic particulièrement sombre, d’autant plus que les stratégies thérapeutiques employées jusqu’à ce jour ont montré une efficacité limitée. La déplétion des lymphocytes T régulateurs (Treg) du greffon, cellules responsables du contrôle de la réponse adaptative, s’est montrée efficace pour améliorer l’alloréactivité des T conventionnels.Historiquement, l’allogreffe fut la première immunothérapie disponible contre le cancer. Ces dernières années, de nouvelles approches prometteuses émergent, en particulier les thérapies ciblant les points de contrôle du système immunitaire. Le récepteur de type 2 au TNFα (TNFR2) est l’un de ces freins de la réponse anti-tumorale de par son rôle critique dans la stabilité phénotypique et la capacité suppressive des Treg. Notre équipe a récemment démontré, dans un modèle murin de greffe de moelle osseuse, que le blocage de la voie de signalisation du TNFR2 entravait l’effet préventif de la maladie du greffon contre l’hôte exercée par une infusion de Treg.A partir de ces résultats, nous avons testé la possibilité d’exacerber la réponse anti-tumorale en inhibant la voie de signalisation du TNFR2. Dans un modèle mimant la rechute tumorale post-allogreffe, ni l’infusion d’une faible quantité de lymphocytes T du donneur, ni l’injection d’un anticorps bloquant le TNFR2 n’influencent la survenue d’une tumeur. Au contraire, la co-administration d’une dose sous-optimale de lymphocytes T du donneur au traitement anti-TNFR2 entraine un puissant effet anti-tumoral. L’amplification de la réponse allogénique dans ces conditions est liée à une altération de la fonction des Treg CD4+ et CD8+, ainsi qu’à une baisse du ratio Treg/T effecteurs. Ces résultats valident l’utilisation du TNFR2 comme nouvelle cible immunothérapeutique dans le cadre des rechutes de cancer hématologiques. A plus large échelle, une thérapie permettant de restreindre directement l’action suppressive des Treg pour amplifier la réponse immunitaire anti-tumorale ouvrirait de nouvelles perspectives de traitement en première ligne pour de nombreux types tumoraux.

Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (alloHSCT) is a standard consolidation therapy for high-risk hematologic malignancies associated with a lower relapse risk than chemotherapy alone. If part of its efficacy is due to the high dose chemotherapy and/or radiotherapy that represents the first-line treatment, a proper graft-versus-tumour (GVT) effect has been long-time recognized. It relies on alloreactive donor cytotoxic T cells activation in the recipient body, then capable of residual tumour cells elimination. Unfortunately, underlying malignancy relapse remains the principal cause of mortality post-allotransplant. Therapeutic options available until now have shown low efficacy to treat post-alloHSCT relapses, often linked to a poor prognosis. Interestingly, removing ex vivo regulatory T cells (Treg), that control alloreactive response, from the graft have proved to be efficient in raising the conventional T cells efficacy.If alloHSCT was the first immunotherapy available against cancer, promising new approaches are now emerging that target immune checkpoints restraining anti-tumour effector responses. It was demonstrated that tumour necrosis factor type 2 receptor (TNFR2) was critical for the phenotypic stabilization and the suppressive function of human Treg. Our team previously revealed that blocking the TNFR2 pathway led to a complete loss of Treg protective function in a model of graft-versus-host disease prevention by Treg-based cell therapy.Based on these results, we tested the possibility of amplifying an anti-tumour response by blocking TNFR2 in a model of tumour relapse following alloHSCT. In experimental conditions in which neither the donor T lymphocytes nor the anti-TNFR2 antibody per se has any effect on tumour relapse separately, we observed that the co-administration of a sub-optimal number of T cells associated with an anti-TNFR2 treatment could set off alloreactivity and induce a subsequent dramatic anti-tumour effect. This was associated in the spleen with a reduced Treg/T cell ratio and an impaired function of both CD4+ and CD8+ Treg. These results validate TNFR2 as a new target molecule for the development of immunotherapies to treat haematological malignancy relapse. They also open up new perspectives on the possibility of amplifying, more widely in cancer, an anti-tumour response by directly targeting the Treg.