Thèse soutenue

Régulation de CMIP par WT1 et impact sur les glomérulopathies héréditaires et acquises
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Auteur / Autrice : Anissa Moktefi
Direction : Djillali Sahali
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Biologie cellulaire et moléculaire
Date : Soutenance le 14/01/2020
Etablissement(s) : Paris Est
Ecole(s) doctorale(s) : Ecole doctorale Sciences de la Vie et de la Santé
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut Mondor de Recherche Biomédicale (Créteil)
Jury : Président / Présidente : Philippe Gaulard
Examinateurs / Examinatrices : Philippe Gaulard, Hans Kristian Lorenzo, Ignacio Garcia-Verdugo, Sophie Ferlicot, Evelyne Fischer
Rapporteurs / Rapporteuses : Hans Kristian Lorenzo, Ignacio Garcia-Verdugo

Mots clés

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Résumé

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Le syndrome néphrotique idiopathique (SNI) est défini cliniquement par une protéinurie abondante associée à une hypoalbuminémie et histologiquement par des lésions glomérulaires minimes ou une hyalinose segmentaire et focale. Il traduit une maladie du podocyte (podocytopathie) qui peut résulter soit d’une anomalie structurale, soit d’une altération des signaux cellulaires, aboutissant à une perte de l’intégrité fonctionnelle.A côté des podocytopathies dites idiopathiques (SNI), nous avons observé que les mutations inactivatrices de WT1 (syndrome de Denys Drash et syndrome de Frasier) étaient associées à une forte induction de CMIP tandis que que WT1 était peu ou pas exprimé. En revanche, à l’état physiologique, l’expression constitutive de WT1 dans le podocyte était associée à une expression faible ou indétectable de CMIP. Ces observations nous ont amenés à nous intéresser à la régulation de CMIP par WT1.Nous avons identifié respectivement un et deux éléments de réponse à WT1 dans la partie proximale des promoteurs murin et humain CMIP. Nous avons démontré in vitro que WT1 se lie au promoteur humain et murin CMIP par la technique d’immunoprécipitation de la chromatine sur la lignée de cellules humaines leucémiques K562 et sur une lignée de podocytes murins exprimant WT1. Nous avons ensuite montré que WT1 inhibe l’activité luciférase dépendante du promoteur CMIP. Dans la lignée M15 derivant du mésonephros murin, la dégradation de WT1 par les SiRNA spécifiques induit une nette augmentation de l’expression protéique de CMIP.Ce travail identifie un nouveau gène cible de WT1 dans le podocyte qui est réprimé à l’état basal. L’induction de CMIP dans le podocyte entraine une perte de l’intégrité podocytaire avec désorganisation du cytosquelette, apoptose et inhibition de la signalisation proximale. Ces résultats suggèrent que la répression de CMIP par WT1 est nécessaire à l’homéostasie podocytaire.La glomerulopathie lupique revêt des aspects histologiques très divers, reflétant possiblement différents mecanismes physiopatologiques sous jacents. Les podocytopathies au cours des néphropathies lupiques restent une entité peu connue. Nous avons recherché si CMIP pouvait être un des biomarqueurs de cette entité. Nous avons observé une expression podocytaire de CMIP dans les glomerulonéphrites lupiques de classe V (glomerulonephrite extramembraneuse) et dans les glomerulopathies lupiques de classe II avec syndrome néphrotique. En revanche, CMIP n’était pas detecté dans les podocytes au cours des glomérulopathies lupiques prolifératives (classe III/IV). CMIP pourrait être un marqueur de podocytopathie lupique.Collectivement, ces résultats mettent en lumière le rôle central de CMIP dans la physiopathologie des podocytopathies