Study of the immunomodulatory effects of tofacitinib on neutrophils and the antigenicity and pathogenic role of "neutrophil extracellular traps" in rheumatoid arthritis and in a new experimantal model
Etude des effets immuno-modulateurs du tofacitinib sur le neutrophile ainsi que de l’antigénicité et du rôle pathogène des "neutrophil extracellular traps" dans la polyarthrite rhumatoïde et dans un nouveau modèle expérimental
Résumé
Rheumatoid arthritis (RA) is a debilitating disease. Biologically, it is inflammatory, autoimmune and associated with the production of antibodies against citrullinated proteins (ACPA) specifically. Also, the disease is characterized by the infiltration of white blood cells, including neutrophils, into the joint. Its physiopathology is complex and not completely determined, but the progress done permits treatments that are definitely effective. One of them is tofacitinib, which inhibits the Janus kinases involved in cytokine signalling, involving many cells. At the beginning of this thesis, no study on the precise effect of tofacitinib on neutrophils had been published to my knowledge. We filled this gap. We showed that tofacitinib is not toxic to neutrophil. We have shown that tofacitinib blocks the pro-inflammatory activation of the neutrophil by granulocyte-macrophage colony stimulating factor (GM-CSF). Similarly, tofacitinib blocks activation induced by the combination of GM-CSF and oligonucleotides rich in demethylated cytosine-phosphate-guanine (CpG) sites. In addition, extracellular neutrophil traps (NET) are suspected to play a role in the etiology of inflammatory rheumatisms. In a mouse model, we showed that NET in RA patients is antigenic and that the antibodies generated bound to lactoferrin. Finally, it had been described that some RA patients had antibodies directed against peptydyl-arginine deiminase (PAD) 4, some of which cross-react with PAD3. We have shown that these antibodies also recognize PAD2.
La polyarthrite rhumatoïde (PR) est une maladie débilitante. Biologiquement, elle est inflammatoire, auto-immune, associée à la production d'anticorps anti-protéines citrullinées (ACPA) spécifiquement, à l’infiltration dans l’articulation de globules blancs dont les neutrophiles. Sa physiopathologie est complexe et pas tout à fait déterminée, mais les données acquises ont permis de développer des traitements qui ont une efficacité certaine. Parmi eux, le tofacitinib qui inhibent les kinases Janus impliquées dans la signalisation de cytokines, impliquant de nombreuses cellules. Au début de cette thèse aucune étude sur l’effet précis du tofacitinib sur le neutrophile n’avait été publiée à ma connaissance. Nous avons comblé ce vide. Nous avons montré que le tofacitinib n’est pas toxique pour le neutrophile. Nous avons montré que le tofacitinib bloque l’activation pro-inflammatoire du neutrophile par le facteur stimulant les colonies de granulocytes et de macrophages (GM-CSF). De la même façon, le tofacitinib bloque l’activation induite par la combinaison du GM-CSF et des oligonucléotides riches en sites cytosine-phosphate-guanine déméthylés (CpG). Par ailleurs les "neutrophil extracellular" traps (NET) sont suspectés de jouer un rôle dans la physiopathologie des rhumatismes inflammatoires. Dans un modèle murin, nous avons montré que les NET de patients PR étaient antigéniques et que les anticorps générés liaient la lactoferrine. Enfin il avait été décrit que certains patients PR avaient des anticorps dirigés contre les peptidyl-arginine déiminase (PAD) 4, dont certains réagissent de manière croisée avec PAD3. Nous avons montré que ces anticorps reconnaissent aussi PAD2.
Origine : Version validée par le jury (STAR)