Thèse soutenue

Synthèse d’analogues de nucléosides et d'hétérocycles visant l'inhibition des Mur ligases bactériennes
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Auteur / Autrice : Vincent Hervin
Direction : Vincent RoyLuigi A. Agrofoglio
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Chimie organique
Date : Soutenance le 25/09/2020
Etablissement(s) : Orléans
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Santé, Sciences Biologiques et Chimie du Vivant (Centre-Val de Loire)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de chimie organique et analytique (Orléans ; 2012-....)
Jury : Examinateurs / Examinatrices : Vincent Roy, Luigi A. Agrofoglio, Christine Gravier-Pelletier, Vincent Sol, Sylvie Pochet
Rapporteurs / Rapporteuses : Christine Gravier-Pelletier, Vincent Sol

Résumé

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Actuellement, le problème des résistances aux antibiotiques est devenu une inquiétude majeure pour la santé publique. Leur développement depuis l’âge d’or des antibiotiques a contribué à la mise sur le marché d’une grande variété de familles d’antibiotiques notamment dans la lutte contre les souches bactériennes de type mycobactérie, pneumocoques, staphylocoques etc. Les infections bactériennes pathogènes représentent cependant toujours un souci urgent de santé publique dû à l’apparition de résistances aux principes actifs que l’on utilise contre elles. Il devient donc vital d’explorer de nouveaux antibiotiques capables de rester efficaces même contre des infections bactériennes résistantes ou multi-résistantes. Dans ce manuscrit, il est décrit la synthèse d’analogues nucléosidiques innovants selon l’approche du DOS pour explorer l’espace chimique des Mur ligases en tant que nouvelles cibles multiples. Le développement d’une nouvelle méthodologie de synthèse pour accéder au pseudo-sucre cyclopentanone des carbanucléosides a été initié ainsi que la synthèse d’un analogue carbocyclique issu d’une chimiothèque virtuelle. Une autre chimiothèque d’hétérocycliques de type indolique a été synthétisée contre les Mur ligases. Pour cela, nous nous sommes appuyés sur des réactions de cycloaddition catalysées au cuivre (CuAAC) permettant une synthèse orientée vers la diversité moléculaire. De même, l’exploration synthétique pour obtenir le pseudo-sucre carbanucléosidique, nous avons utilisé la réaction de cyclisation par une activation C-H allylique catalysée au palladium. Ces nouveaux composés se sont révélés être inhibiteurs multiples de Mur Ligases issues de Mycobacterium tuberculosis.